1922年進(jìn)入電影界。無聲片時(shí)代，他多以扮演圓滑的反面人物；有聲片興起后，他漸漸轉(zhuǎn)演正面人物，在一些輕松神秘的影片中飾私家偵探菲洛．范斯。此外，在偵探影片《瘦子》（又譯《大偵探聶克》）的演出更受好評(píng)，連同后來的《閨女懷春》、《天倫樂》三次獲得年度奧斯卡最佳男主角金像獎(jiǎng)提名。

在無聲片時(shí)期先后出演過多部成功作品。真正讓他大放光彩的是有聲片時(shí)期，他憑借著自己獨(dú)特的聲線和強(qiáng)大的臺(tái)詞功力逐漸站穩(wěn)腳跟，讓他在影壇取得高地位的是與米高美公司的一紙合約。

1934年的 不僅開啟了夫妻檔喜劇偵探片的先河，也開始他了與Myrna Loy銀幕情侶的傳奇，二人先后合作拍攝了14部電影。

1936年P(guān)owell憑借《歌舞大王齊格飛》和《妙管家》連續(xù)獲得兩個(gè)奧斯卡男主角提名，11年后憑借《伴父生涯》的出色表演獲得了第三個(gè)奧斯卡影帝提名。

1955年出演的Powell意識(shí)到自己背誦臺(tái)詞不如以前流暢快速，甚至出現(xiàn)了半天想不起下一句的情況，于是他決定退休，依然放棄了自己的熱愛的演藝事業(yè)，當(dāng)年他為了爭取一個(gè)角色曾寫過長達(dá)20頁的自我介紹闡述自己對(duì)表演的觀點(diǎn)和熱愛，但當(dāng)他發(fā)現(xiàn)他自身竟然成為了表演的阻礙后就決定退出，此后再?zèng)]有復(fù)出。

1984年，在經(jīng)過了包括獨(dú)子自殺、自己罹患癌癥等一連串人生打擊后，William Powell因器官衰竭與世長辭，享年91歲高齡。

他是卡洛爾·隆巴德的首任丈夫，也和珍·哈露上演了陰陽兩隔的魂斷情緣。