沈之瑜從事文物博物館工作近40年。在他主管上海市社會文化期間，接管了亞洲文會博物館和震旦博物院，并在這兩院的標本基礎上，籌建了上海自然博物館；查實了中國共產(chǎn)黨第一次代表大會會址，并恢復原狀，成立紀念館；協(xié)助有關單位整理恢復了中山故居；接辦了華東文化部移交的文物倉庫，加強了從廢銅廢紙中搶救文物、文獻的工作；參與魯迅墓的移葬和籌建魯迅紀念館。

1958年后，沈之瑜主持上海博物館工作，先后建立了文物修復復制工場、文物保護技術科學實驗室和電腦室，為文物保護和科學管理打下了基礎；1960年9月起，上海博物館館長沈之瑜兼任上海市美術�？茖W校副校長，之后沈之瑜兼職過多，請上海市文化局卸去其副校長職務，1962年1月由他人接任；1972年之后，將上海博物館綜合陳列改為四個專題陳列，提高陳列的學術性、系統(tǒng)性、藝術性；改革開放之后，他籌劃、組織出國展覽，加強對外文化交流，提高了上海博物館在國際上的聲譽；在他領導下，編輯出版了文物圖錄、專著和《上海博物館集刊》，加強了博物館的學術研究。

沈之瑜在學術研究上，帶頭刻苦鉆研、嚴謹治學。在“文化大革命”遭受嚴重迫害的惡劣處境下，仍潛心學習，鉆研甲骨文。經(jīng)多年努力，他與郭若愚合著《戩壽堂所藏殷墟文字補正》，撰寫了《套卜大骨一版考釋》、《甲骨卜辭新獲》、《介紹一片伐人的卜辭》、《“百溝”、“正河”解》和《郭沫若同志在甲骨學方面的重大貢獻》等學術論文。論著 有《關于任伯年的新史料》、《偉大的中國青銅藝術》、《倪瓚“漁莊秋霽圖”解說》等。