羅德里格·桑托羅生在巴西里約熱內(nèi)盧的一個普通家庭，父親是意大利人，本希望成為記者的他在大三時為表演放棄了學業(yè)，成為TV Global簽約演員 。

1998年5月25日，由Maurício Farias、Wolf Maya、Luciano Sabino聯(lián)合執(zhí)導的災難片《希爾達颶風》在巴西上映，羅德里格·桑托羅在片中飾演Frei Malthus正式進入演藝圈。

2001年6月22日，主演的劇情片《大腦風暴》在巴西上映，在片中飾演Wilson Souza Neto，憑借該片獲得第54屆洛迦諾國際電影節(jié)金豹獎、青年評審團獎提名；9月6日，聯(lián)合喬斯·多蒙特、瓦格納·馬拉主演沃爾特·塞勒斯主演的劇情片《太陽背面》在意大利上映，在片中飾演Tonho。

2003年，主演《卡蘭迪魯》，并憑借該片獲得戛納電影節(jié)Chopard Trophy新人獎，但是本片題材在巴西引發(fā)了巨大爭議。

2003年，他相繼出演了《斯通夫人的羅馬春天》、《霹靂嬌娃2》以及《真愛至上》三部英文片，特別是后者中典型拉丁情人的形象讓他迅速風靡。2004年他還與影后妮可·基德曼合作香奈兒五號的電視廣告。

2005年6月14日，與艾米莉·德瑞文合作主演的災難片《迷失》在德國上映 。

2006年12月9日，參演扎克·施奈德執(zhí)導的動作片《斯巴達300勇士》在美國上映。。

2008年，戛納就有《切·格瓦拉傳》和《獅子籠》兩部片。他將在喜劇片《我愛你，菲利普莫里斯》與金·凱瑞扮演一對同性情侶，并與羅斯·麥高恩合作B級片女王的傳記片《黑色綠洲》。

2011年1月8日，聯(lián)合安妮·海瑟薇為動畫片《里約大冒險》配音? 。

2012年8月15日，參演金知云執(zhí)導的動作片《背水一戰(zhàn)》? 。2013年6月13日，與蘇利文·斯坦普萊頓合作主演動作片《300勇士：一個帝國的崛起》，在片中飾演薛西斯? 。2015年1月22日，聯(lián)合威爾·史密斯主演愛情片《焦點》? 。

2016年1月8日，聯(lián)合娜塔莉·波特曼主演《拿起槍的簡》；3月10日，參演帕翠西婭·里根執(zhí)導的災難片《地心營救》 ；8月12日，與杰克·休斯頓合作主演的冒險片《賓虛》在美國上映，在片中飾演耶穌? 。

2018年4月22日，參演的電視劇《西部世界》第二季在美國播出。6月21日，參演劇情片《翻譯家》，飾演哈瓦那大學俄文教授馬林。

2019年6月27日，主演冒險片《莫妮卡的冒險》。12月6日，主演劇情片《報復》。

2020年3月15日，參演西部科幻片《西部世界 第三季》。8月14日，主演科幻片《超能計劃》。

被譽為“巴西第一帥哥”和“巴西第一偶像”的羅德里格·桑托羅就是一個名副其實的“花瓶系”男演員。他不但擁有迷人的五官之外，還擁有完美的身材?。在影片《300勇士：帝國崛起》發(fā)布的預告片中，羅德里格·桑托羅放下身段，顛覆自我，將自己柔軟且勻稱的胸肌展露無遺，俊美的臉蛋被薛西斯的濃妝和鼻環(huán)遮蓋住了，只剩下小麥膚色在黃金裝的鮮明對比下愈發(fā)誘人，而薛西斯搶鏡的黃金緊身內(nèi)褲更是輪廓分明，讓不少女性粉絲掩面逃走? 。（環(huán)球網(wǎng)評）