萬歷二十二年（1594），任浙江主考官。二十五年，晉升東宮直講學(xué)士。他學(xué)識淵博，講解經(jīng)書，必多方引喻解說，務(wù)求明白曉暢。三十二年， 任武進(jìn)士考試總裁。三十四年任順天鄉(xiāng)試主考。三十七年以 禮部侍郎署理部事。他重申國家有關(guān)典章法度，確定謚典，不屈從權(quán)貴，秉公辦事。十次上疏，請皇太子出來聽講，但因 神宗對皇位繼承另有考慮，對其奏章置之不理。時值京都一帶大旱，上疏清除“五郁”，多切中時弊。神宗不予采納。朝鮮派人來請售火藥，道南力爭不可給予。吐魯番進(jìn)貢美玉，他又以“不貴玩物”為諫，不予收受。

萬歷三十八年（1610），皇帝將吳道南升職為禮部尚書，他先后三次以守父喪為由上書辭謝，未獲恩準(zhǔn)，始赴任。一路上，吳道南擇車簡從，不事鋪張，迎送禮儀皆免，所往之處，無人知其為臺閣鋪臣。“居官自有操守，鋪政不為詭隨”。且為人秉性善良，廣交良友。常和芝麻九品、布衣平民樂天談笑世間事，促膝共敘俚俗情。

萬歷四十一年（1613），為 禮部尚書兼 東閣大學(xué)士。從家鄉(xiāng)赴京時，行裝簡樸如普通人，途中，謝絕地方官提供的費(fèi)用和護(hù)從人員。所經(jīng)各處，無人知其為臺閣 輔臣。四十三年五月，入閣參預(yù)機(jī)務(wù)。到職后，先后就 皇儲聽講、諸 王豫教、瑞王婚禮、 簡選大僚、薦舉遺佚人才、撤消管理稅收的 太監(jiān)、補(bǔ)足 言官缺員諸事上疏，神宗雖嘉為“ 優(yōu)詔”，但大都不予采納。四十四年，主持會試，因考場出現(xiàn)舞弊行為，遭到言官的攻訐�；实垭m然諒解他，但他決定辭職，先后上疏20余次，直到四十五年七月，才得以批準(zhǔn)。

四十三年（1615）六月， 梃擊案起。萬歷帝召 方從哲、吳道南入內(nèi)商榷。方從哲只是磕頭，一語不建，吳道南也不敢說一句話。直到萬歷失去耐心發(fā)怒，在一旁的御史 劉光復(fù)越次進(jìn)言，被萬歷厲喝拿下。群閹立刻哄聚圍毆劉光復(fù)，吳道南嚇得倒地僵臥，小便 失禁，也是一個笑談。

四十八年（1620）八月， 光宗繼位，改泰昌元年。天啟初年(1621)進(jìn) 太子太保，下詔加吳道南祿秩，望其再度輔政，此時道南已重病在身，仍帶病作《大政議》12條，竟成為他的絕筆。兩年后病卒。蔭四子，賜祭13壇，贈少保，謚文恪，從祀鄉(xiāng)賢祠。

吳道南對科場作弊，歷來從嚴(yán)處理，決不手軟。在他任禮部右侍郎時，曾對湯賓君的科場作弊進(jìn)行了及時的處理。深同和作弊被處理以后，卸史李嵩、周師旦即連章彈劾吳道南，給事中劉文炳相繼上疏激烈攻論。吳道南疏辯乞休，疏中對文炳有較多的挾擊，于是，劉文炳更加激烈地抵毀吳道南，御史張至發(fā)也上疏為劉文炳助威，甚至肆口謾罵。吳道南自責(zé)“臣辱國已甚，請立罷黜”。神宗對吳道南頗為愛重，不僅沒有按彈劾者所言，而是令劉文炳外任，并奪李嵩等六個月的俸祿。御史韓浚、朱渭又相繼上疏為劉文炳伸張，再次詆毀吳道南。吳道南益加求去歸里，杜門不出。第二年上疏二十七條，作為告別朝廷奏。神宗閱疏，仍予勉留，不許致仕。適逢吳道南繼母死，準(zhǔn)其速歸，并賜道里費(fèi)，遣人護(hù)送回鄉(xiāng)。天啟元年，熹宗朱由�！耙择�恩即家”，進(jìn)太子太保。

吳道南中年入仕，在朝廷為官二十余年，清廉淡泊，不阿附權(quán)貴，不謀私情，他平易近人，從不因高官顯爵而盛氣凌人。他任東閣大學(xué)士時，行裝簡仆，不僅沒有過高過分的要求，即使按規(guī)定應(yīng)有的供給、護(hù)從等，均一律拒絕。據(jù)《崇仁縣志》記載，他官至皇帝的輔臣，而他的家產(chǎn)卻不及一般中等人家。他雖長期從政為官，在學(xué)業(yè)上也有成就。

著有《河渠志》l卷，首創(chuàng)繪圖。另有《秘笈新書》13卷，《 別集》3卷，《日講錄》、《巴山草》、《曙谷集》、《奏議》、《語錄》等，存目于《 四庫全書總目》。有《吳文恪公文集》32卷傳世。

吳道南，字會甫，崇仁人。萬歷十七年 進(jìn)士及第。授編修，進(jìn)左中允。直講東宮， 太子偶旁矚，道南即輟講拱俟，太子為改容。歷左諭德 少詹事。擢 禮部右 侍郎，署部事。歷城、高苑牛產(chǎn)犢，皆兩首兩鼻，道南請盡蠲山東諸稅，召還內(nèi)臣，又因?yàn)?zāi)異言貂珰斂怨，乞下詔罪己，與天下更新。皆不報。尋請追謚建文朝忠臣。京師久旱，疏言：“天下人情郁而不散，致成旱災(zāi)。如東宮天下本，不使講明 經(jīng)術(shù)，練習(xí)政務(wù)，久置深闈，聰明 隔塞，郁一也。法司 懸缺半載， 讞鞫無人，囹圄充滿，有入無出，愁憤之氣，上薄日星，郁二也。內(nèi)藏山積，而閭閻半菽不充，曾不發(fā)帑振救，坐視其死亡轉(zhuǎn)徙，郁三也。累臣 滿朝薦、卞孔時，時稱循吏，因權(quán)珰構(gòu)陷，一系數(shù)年，郁四也。廢棄諸臣，實(shí)堪世用，一斥不復(fù)，山林終老，郁五也。陛下誠渙發(fā)德音，除此數(shù)郁，不崇朝而雨露遍天下矣�！钡鄄皇　�

道南遇事有操執(zhí)，明達(dá)政體。朝鮮貢使歸，請市火藥，執(zhí)不予。 土魯番貢玉，請勿納。 遼東議開科試士，以 巖疆當(dāng)重武，格不行。父喪歸。服闋，即家拜 禮部尚書兼 東閣大學(xué)士，預(yù)機(jī)務(wù)，與 方從哲并命。三辭不允，久之始入朝。故事，廷臣受官，先面謝乃蒞任。帝不視朝久，皆先蒞任。道南至，不獲見，不敢入直。同官從哲為言，帝令先視事，道南疏謝。居數(shù)日，言：“臣就列經(jīng)旬，僅下瑞王婚禮一疏。他若儲宮出講、諸 王豫教、簡大僚、舉遺失、撤稅使、補(bǔ)言官諸事，廷臣舌敝以請者，舉皆杳然，豈陛下簡置臣等意。”帝優(yōu)詔答之，卒不行。迨帝因“梃擊”之變，召見群臣慈寧宮。道南始得面謝，自是不獲再見。

織造中官 劉成死，遣其黨呂貴往護(hù)，貴嗾奸民留己督造。 中旨許之，命草敕。道南偕從哲爭，且詢疏所從進(jìn)，請永杜內(nèi)降，弗聽。鄱陽故無商稅，中官為稅使，置關(guān)湖口征課。道南極言傍湖舟無所泊，多覆沒，請罷關(guān)勿征，亦不納。

道南輔大政不為詭隨，頗有時望。歲丙辰，偕 禮部尚書劉楚先典會試。吳江舉人沈同和者，副都御史 季文子，目不知書，賄 禮部吏，與同里趙鳴陽聯(lián)號舍。其首場七篇，自 坊刻外，皆鳴陽筆也。榜發(fā)，同和第一，鳴陽亦中式，都下大嘩。道南等亟檢舉，詔令 覆試。同和竟日構(gòu)一文。下吏，戍煙瘴，鳴陽亦除名。

先是， 湯賓尹科場事，實(shí)道南發(fā)之，其黨側(cè)目。御史 李嵩、周師旦遂連章論道南，而 給事中劉文炳攻尤力。道南疏辨乞休，頗侵文炳。文炳遂極詆御史 張至發(fā)助之。道南不能堪，言：“ 臺諫劾閣臣，職也，未有肆口嫚罵者。臣辱國已甚，請立罷黜�！钡垩胖氐滥�，謫文炳外任，奪嵩等俸。御史 韓浚、朱堦救文炳，復(fù)詆道南。道南益求去。杜門逾年，疏二十七上，帝猶勉留。會繼母訃至，乃賜道里費(fèi)，遣行人護(hù)歸。天啟初，以 覃恩即家進(jìn) 太子太保。居二年卒。贈 少保，謚文恪。

吳道南一生頗富傳奇色彩。有涉他的正文軼事，民間皆誦為佳話，與世流芳。今崇仁縣城“道南路”即為紀(jì)念他而冠名。