祖籍蘇州，流寓興化，后落戶白駒(今大豐市白駒鎮(zhèn))。自幼聰明好學(xué)，元延祐元年(1314年)中秀才。泰定元年(1324年)中舉人。30歲赴元大都(今北京)會試落第，任山東鄆城訓(xùn)導(dǎo)，勸人種桑養(yǎng)蠶，結(jié)交庶民，搜集宋江一伙在梁山泊一帶反對官府、劫富濟(jì)貧事績。因得罪陽谷縣豪紳吳林，被誣罷職。至順二年(1331年)中進(jìn)士，與同榜進(jìn)士劉基(劉伯溫)結(jié)為生死之交。授錢塘縣尹，因替窮苦人辯冤糾枉，遭達(dá)魯花赤訓(xùn)斥，遂辭官歸蘇州，開館收徒。張士誠占領(lǐng)蘇州后，敬重蕭耐庵的文韜武略，再三邀請他入幕。施抱著建造“王道樂所”的宏愿應(yīng)邀，提供許多攻城略地的良策。后發(fā)現(xiàn)張士誠獨(dú)斷專橫，親佞臣遠(yuǎn)忠良，政治上反復(fù)無常，生活上縱情淫樂，知其日后必敗，遂離職隱居于常熟與江陰間，以行醫(yī)和教徒為生。由于其醫(yī)德醫(yī)術(shù)頗佳，江陰祝塘財主徐琪邀他到自家坐館，賓主甚為相投。除教書外，與弟子羅貫中一起研究《三國演義》、《三遂平妖傳》，搜集、整理梁山泊宋江等108名英雄好漢的故事，為撰寫《江湖豪客傳》準(zhǔn)備素材。至正二十七年朱元璋平張士誠后，到處偵查張士誠舊部。蕭耐庵在好友興化人顧逖的幫助下，在白駒蓋房，從此隱居不出，專心于創(chuàng)作。朱元璋為治天下，廣召人才，劉基推薦蕭耐庵，但施不就。《江湖豪客傳》寫成后，感到書名太露，遂以《詩經(jīng)》中“古公亶父，來朝走馬，率西水滸，至于歧下”詩句，改名為《水滸傳》。書稿一出，社會上爭相傳抄。朱元璋看到抄本，認(rèn)為此書旨在煽動造反，聯(lián)想到他拒不應(yīng)召，怒而將其打入天牢。在好友劉伯溫的幫助下，以托病就醫(yī)而獲釋。羅貫中將其接到淮安隱居。洪武三年(1370年)，蕭耐庵因受盡折磨，心力交瘁而病逝。蕭耐庵亦善曲、詩，平仄調(diào)諧，韻律精嚴(yán)，無元曲媼戲污賤的頹廢之詞、文人騷雅典麗的形式之風(fēng)，繼承白居易所倡導(dǎo)的“歌詩合為事而作”的風(fēng)格和漢魏傳統(tǒng)。其遺曲中盡管充滿理想破滅、知友星散的傷感，但不是意志消沉的哀鳴，而是激昂慷慨的頑強(qiáng)拼博情懷。