毛利敬親的父親福原房昌（毛利齊元）是毛利親著的兒子、毛利重就的孫子。1819年送給了福原氏（毛利氏的八個(gè)世襲家老家族之一）當(dāng)主福原房純?yōu)轲B(yǎng)子，取名房昌；同年房昌成為藩主毛利齊熙的婿養(yǎng)子，改名齊元，不久后繼任藩主。

天保7年（1836年）6月12日，萩城城下阿武川的分支橋本川發(fā)生大洪水。這次洪水俗稱“申歲大水”，是萩城建立以來最大的洪災(zāi)。敬親的府邸也被沖毀，前往御客屋避難。

洪水發(fā)生三個(gè)月之后，長州藩藩主毛利齊元逝世，由齊元的養(yǎng)子毛利齊廣嗣位。但20天后齊廣也死了。由于與毛利治親姻族田安家的關(guān)系，敬親超越了毛利齊廣的異母弟毛利信順，成為新任藩主（1837年）。后迎娶齊廣的女兒為正室，幕府將軍德川家慶將自己名字中的“慶”字賜予了敬親，改名毛利慶親。

1838年（天保9年）入據(jù)萩城，翌年實(shí)行質(zhì)素儉約的政策并對(duì)貨幣的流通進(jìn)行改正。任命村田清風(fēng)，改革藩政。村田死后，又任命坪井九右衛(wèi)門改革藩政。1841年建設(shè)藩校有備館，對(duì)領(lǐng)內(nèi)實(shí)際狀態(tài)進(jìn)行調(diào)查。1843年在萩城練兵，加強(qiáng)藩的軍事實(shí)力。1849年對(duì)藩校和明倫館進(jìn)行改革。

第一次長州征伐

1853年，美國提督馬休·佩里來航，敬親負(fù)責(zé)相模國周邊地域的警備工作。1858年密受天皇敕命，力主尊王。同年坪井隱退，任命周布政之助。在周布他主張下，他向幕府提出了攘夷論。此后重用周布，制定了藩是三大綱，強(qiáng)化藩的體制，從西洋引入洋式軍制。

1861年起用長井雅樂。長井提出航海遠(yuǎn)略策，主張開國。但由于薩摩藩害怕政局的主導(dǎo)權(quán)被長州藩掌握的緣故而失敗，長州藩政權(quán)掌握在了主張攘夷的周布和桂小五郎手中，對(duì)外方針完全轉(zhuǎn)變。

1862年7月實(shí)行攘夷政策，1863年4月藩廳從萩城遷往山口，5月下令炮擊驅(qū)逐外國船只。8月發(fā)生四國聯(lián)軍炮擊下關(guān)事件，長州藩戰(zhàn)敗。同年發(fā)生了八月十八日政變，毛利敬親失勢(shì)，長州藩的攘夷派被驅(qū)逐出京都。在池田屋事件中，長州藩藩士遭到會(huì)津藩麾下新選組的殺害和逮捕，因此長州藩向京都進(jìn)軍。翌年（1864年）發(fā)生禁門之變。幕府下令討伐長州藩，8月剝奪了敬親的官位。第一次長州征討之后，長州藩敗北，國司信濃、益田右衛(wèi)門介、福原越后三位家老被迫切腹，10月幕府給予敬親謹(jǐn)慎的處罰。

從尊攘到開國

1865年，松下村塾出身的高杉晉作在馬關(guān)舉兵，打倒了俗論派（保守派），成立正義派（倒幕派）。高杉組建由民間人士組成的奇兵隊(duì)，對(duì)長州藩諸隊(duì)進(jìn)行整備，任用大村益次郎并采用了西洋式軍制和Gewehr槍、Minie rifle等新式武器，還對(duì)戰(zhàn)術(shù)進(jìn)行改革。1866年，在坂本龍馬的介紹下結(jié)成了薩長同盟。同年8月在第二次長州征討中戰(zhàn)勝了幕府軍。1867年，同英國建立關(guān)系，10月接受天皇的討幕密詔。11月同薩摩藩一起組織官軍上京，王政復(fù)古的政變成功。1868年5月上京拜見明治天皇，獲封左近衛(wèi)權(quán)中將一職并返回山口。

晚年和臨終

1869年1月，毛利敬親與薩摩藩島津忠義、土佐藩山內(nèi)豐誠、肥前藩鍋島直正聯(lián)名上書，請(qǐng)求奉還版籍。6月獲封權(quán)大納言，同養(yǎng)嗣子毛利元德一起獲得10萬石俸祿。4日將家督之位讓給元德并隱居。

1871年3月，在山口藩廳內(nèi)殿逝世，享年53歲。

一門八家

宍戸備前毛利

筑前毛利

能登毛利

出云毛利豐之進(jìn)毛利隱岐

益田右衛(wèi)門介福原越后

家老 根來主馬 益田源兵衛(wèi)浦韌負(fù)

益田伊豆、宍戸播磨、井原主計(jì)

清水美作、根來上總國司信濃

清水清太郎、志道安房、內(nèi)藤佐渡

用人井原孫右衛(wèi)門 岡部內(nèi)記 湯淺速水 兒玉惣兵衛(wèi)

福間舍人 梨羽直衛(wèi) 河內(nèi)尊令毛利舍

大西將曹 天野九郎右衛(wèi)門 粟屋刑部 林主悅

粟屋集太 出羽源八

側(cè)用人中川衛(wèi)士高杉小忠太湯淺忠右衛(wèi)門 飯?zhí)镒箝T 久芳安積

上山縫殿 佐伯丹下 兒玉主殿 毛利登人 三田杢

井上小豐后 有地藤馬 小幡彥七（城使兼務(wù)） 藤井一學(xué)大和國之介

槺決廊?香川半介 八木隼雄 井原主水杉德輔

兒玉準(zhǔn)高杉東一桂小五郎內(nèi)藤五郎兵衛(wèi) 平田新右衛(wèi)門

上田寛治 神村齋宮