劉焉入蜀任益州牧，隨行。劉焉與陳留人吳壹有舊交，于是吳壹帶領(lǐng)家屬跟隨劉焉入蜀。劉焉心懷大志，聽相面的人說吳壹的妹妹吳氏有大富大貴之相，于是就替劉瑁納吳氏為妻。劉焉死于興平元年（194），劉瑁娶親至晚在此年之前。建安十三年（208），曹操攻打荊州屯襄陽，劉璋派遣使者致敬，操加瑁平寇將軍，瑁不久狂疾過世。而后先主劉備入蜀，娶吳氏為妻，建安二十四年立為漢中王王后，章武元年（221）立為皇后，建興元年（223）尊為皇太后，延熙八年薨，與先主合葬惠陵，謚曰：穆皇后。

吳懿之妹。漢中王劉備自東川回成都，法正奏曰：“ 王上先夫人去世； 孫夫人又南歸，未必再來。人倫之道，不可廢也，必納王妃，以襄內(nèi)政�！睗h中王劉備從之。法正復奏曰：“吳懿有一妹，美而且賢。嘗聞有相者，相此女后必大貴。先曾許劉焉之子劉瑁，劉瑁早夭。其女至今寡居，大王可納之為妃�！睗h中王劉備曰：“劉瑁與我同宗，于理不可。”法正曰：“論其親疏，何異晉文之與懷贏乎？”漢中王劉備乃依允，遂納吳氏為王妃。——后生二子：長劉永，字公壽；次劉理，字奉孝。

吳氏天生麗質(zhì)，秀媚出眾。吳氏來蜀后，劉焉曾想納吳氏為妾。礙于輩分，況且又是故友的女兒，只好作罷。劉焉納妾不成，就將吳氏納為兒子、別部司馬劉瑁的夫人。不料，劉瑁短命，吳氏小小年紀，就過起了清苦的寡居生活。
漢興平元年（194年），劉焉死后，其子劉璋繼任益州牧。
吳氏的哥哥吳壹被劉璋任命為中郎將，帶兵抵拒劉備入蜀。當他看到劉璋大勢已去，就率部投降了劉備，做了劉備的護軍討逆將軍。大臣們聽說吳壹由一個寡居多年但仍然年輕貌美的妹妹，就勸劉備納為夫人。劉備雖是三國時代的豪杰，但個人生活十分坎坷，恰好此時身旁無嫡妻，死的死，走的走。眼前這位如花似玉的年輕寡婦確實令人難忘。雖為寡婦，但風韻猶在，甚至比年輕姑娘更具有一種女人所特有的魅力。
劉備想納吳氏為夫人，但顧慮重重，自己和劉瑁可能是同族，覺得欠妥。大臣法正勸劉備說：“晉文公和晉懷公父子倆均娶秦穆公的女兒為妻。你和劉瑁親緣關(guān)系有這個近嗎？”眾臣一致勸劉備，于是劉備納吳氏為夫人。
建安二十四年（219年），劉備稱漢中王，立吳氏為漢中王后。蜀章武元年(公元 22年)四月六日，劉備在成都即皇帝位，是為漢昭烈皇帝、蜀先主。因他以興復漢室為號召，所以國號仍為漢，改元章武。但他僅有益州這很小的一塊地方，又稱“蜀漢”或“季漢”。劉備任諸葛亮為丞相，許靖為司徒。并封大將關(guān)羽、張飛、馬超、趙云、黃忠為五虎上將。設(shè)置百官，建立宗廟，祭祖先帝。五月十二日，劉備立夫人吳氏為皇后，并立兒子劉禪(阿斗)為太子，娶車騎將軍張飛的女兒為皇太子妃。