布萊爾出生于弗吉尼亞州阿賓登，后遷至肯塔基州。1811年，布萊爾從特蘭西瓦尼亞大學(xué)畢業(yè)后即投身新聞業(yè)，成為阿莫斯·肯德爾在肯塔基州法蘭克福的報(bào)紙的撰稿人。1830年，作為安德魯·杰克遜的忠實(shí)追隨者，布萊爾擔(dān)任了杰克遜團(tuán)隊(duì)位于華盛頓特區(qū)的機(jī)關(guān)報(bào)《環(huán)球報(bào)（Globe）》的編輯，成為杰克遜“廚房內(nèi)閣”的一員并發(fā)揮著巨大的影響。在華盛頓期間，布萊爾購買了一處居所，即后來的美國國賓館布萊爾宮。

雖然擁有奴隸，布萊爾在美墨戰(zhàn)爭后逐漸認(rèn)為奴隸制度不應(yīng)繼續(xù)延續(xù)。1848年，布萊爾支持自由土壤黨的總統(tǒng)候選人馬丁·范布倫。1852年，布萊爾支持富蘭克林·皮爾斯，但隨后即去協(xié)助組建共和黨并在1856年2月主持了在賓夕法尼亞州匹茲堡召開的預(yù)備大會(huì)。在隨后舉行的共和黨全國大會(huì)上，布萊爾有力地支持了約翰·C·弗雷蒙成為總統(tǒng)候選人。在1860年共和黨全國大會(huì)上，布萊爾最初支持愛德華·貝茨，在確認(rèn)貝茨無法參選后，布萊爾轉(zhuǎn)為支持亞伯拉罕·林肯。

1862年，布萊爾釋放了其所有奴隸，僅留下一名作為仆人。

1864年林肯再次當(dāng)選總統(tǒng)后，因與美利堅(jiān)聯(lián)盟國領(lǐng)導(dǎo)人私人關(guān)系朗好，布萊爾被林肯派往里士滿與聯(lián)盟國總統(tǒng)杰斐遜·戴維斯接觸，勸說其派出代表與美利堅(jiān)合眾國代表進(jìn)行談判。1865年2月3日舉行的“漢普頓錨地會(huì)議”即是此行的結(jié)果。美國南北戰(zhàn)爭結(jié)束后，布萊爾成為安德魯·約翰遜總統(tǒng)重建政策的反對(duì)者，并因此最終加入了民主黨。1876年10月18日，布萊爾在馬里蘭州銀泉逝世。

1812年7月21日，弗朗西斯與伊麗莎·維奧萊·吉斯特結(jié)婚，婚后兩人共育有三子一女：

蒙哥馬利·布萊爾：美國郵政部長

伊麗莎白·布萊爾·李：美國海軍少將塞繆爾·菲利普·李的妻子

詹姆斯·布萊爾

小弗朗西斯·普雷斯頓·布萊爾：美國陸軍少將、美國參議院議員、美國眾議院議員、1868年美國副總統(tǒng)民主黨候選人

曾任美國參議院議員、密蘇里州州長、1872年美國副總統(tǒng)民主黨候選人的本杰明·格拉茨·布朗是布萊爾的外甥。四次獲奧斯卡獎(jiǎng)提名的演員蒙哥馬利·克利夫特是布萊爾的曾曾孫。