鄭洛的曾祖鄭臻，曾任浙江織染局大使；他的祖父鄭隆、父親鄭顯均因鄭洛顯貴而獲贈兵部尚書。

鄭洛博覽好學(xué)，少事寡母，以孝著名。明世宗嘉靖三十五年（1556年），鄭洛登丙辰科進(jìn)士，授登州府推官。復(fù)審聚眾盜礦案，改原判之誤，使得上百名無辜百姓獲釋；查糾已判孫華搶劫案，使冤屈昭雪，真兇獲捕，深得民心。遂被征入朝中為御史。

嘉靖四十一年（1562年），鄭洛奉旨查辦內(nèi)閣首輔嚴(yán)嵩黨羽鄢懋卿、萬寀、萬虞龍等貪污鹽課案，查得嚴(yán)嵩是禍?zhǔn)�，世宗詔斬鄢懋卿，鄭洛唯恐朝廷避重就輕，違旨改鄢懋卿的死罪為革職戍邊。

嘉靖四十三年（1564年），以巡按四川、監(jiān)察御史的身份擔(dān)任四川鄉(xiāng)試的監(jiān)臨官。

歷任四川參議、山西參政，輔佐宣大總督王崇古于明穆宗隆慶五年（1571年）與蒙古俺答汗達(dá)成封貢及互市的決議（俺答封貢），使明蒙結(jié)束了近二百年的敵對狀態(tài)。

明神宗萬歷二年（1574年），自浙江左布政使轉(zhuǎn)任都察院右僉都御史，巡撫山西。后改巡撫大同，加銜都察院右副都御史，再入朝任兵部右侍郎。

萬歷七年（1579年），鄭洛以兵部左侍郎總督宣府、大同及山西軍務(wù)。俺答汗之弟、蒙古右翼永謝布萬戶喀喇沁部領(lǐng)主昆都力哈的兒子滿五大派部下銀定入侵邊境，掠奪貢市，鄭洛命沿偏關(guān)經(jīng)老牛灣至雁門五百里防線修屯堡，建觀敵臺，同時奏請神宗暫停貢市，派使者責(zé)成俺答汗進(jìn)獻(xiàn)牲畜謝罪，才同意恢復(fù)貢市。

俺答汗之妻三娘子輔佐俺答汗與明朝和議，威望極高，諸部都受她約束。萬歷九年（1581年），俺答汗去世，其子辛愛黃臺吉于次年襲封順義王。黃臺吉“年老且病”，想要按照蒙古當(dāng)時風(fēng)俗娶庶母三娘子為妻，但三娘子不肯，率部眾西走，黃臺吉親自追趕，“貢市久不至”。鄭洛深知三娘子對于明蒙關(guān)系的重要性，于是遣使勸三娘子說：“夫人能歸屬順義王（指黃臺吉），則不失朝廷的恩寵，否則不過是塞上的一個婦人而已�！比�娘子顧全大局，最終同意與黃臺吉成婚。明蒙貢市恢復(fù)如舊。鄭洛憑借此功，被加拜為兵部尚書兼右副都御史。

萬歷十四年（1586年），黃臺吉去世，其長子扯力克襲位。此時，三娘子將同明朝互市的印信交給了自己和俺答汗的兒子布塔施里，并練兵萬人，筑城別居。扯力克大怒，發(fā)兵討伐。鄭洛擔(dān)憂貢市不穩(wěn)，于是告諭扯力克說：“夫人三世歸順，你能與她婚配，就是順義王，如若不然，朝廷另有人選�！背读�克于是驅(qū)逐所有妾室，與三娘子成婚。次年，明廷正式冊封扯力克為順義王，三娘子為忠順夫人，二人和解。隨后，鄭洛上疏請求限定互市的馬匹數(shù)量：宣府不得超過三萬匹；大同一萬四千匹；山西六千匹。并要求諸將嚴(yán)治守備，以防盜竊，并“無輕遏其部落馳獵者”。神宗覽奏，甚為嘉許。

御史許守恩彈劾鄭洛，鄭洛因而請求辭職回鄉(xiāng)，神宗不允。鄭洛的官銜，自太子少保累加至太子太保，后更入朝任戎政尚書。

萬歷十八年（1590年），洮河用兵，神宗命鄭洛兼右都御史，經(jīng)略陜西、延、寧、甘肅及宣、大、山西邊務(wù)。自俺答汗皈依藏傳佛教的格魯派之后，便在青海湖南建仰華寺，且留下永邵卜別部把爾戶及丙兔、火落赤等守衛(wèi)，放牧于青海。其余各部往來者，經(jīng)常取道甘肅鎮(zhèn)，甘肅方面因明蒙貢市，故而未加禁止。丙兔死后，其子真相進(jìn)據(jù)莽剌川，火落赤則占據(jù)捏工川，進(jìn)一步蠶食河湟番族。河套都督卜失兔遣使邀扯力克往青海，扯力克向鄭洛去信，以前往仰華寺為名。鄭洛讓他從塞外前去，又告諭三娘子：“賜給那里的撫賞不能過多，而且順義王家在東部，恐怕有內(nèi)顧之憂�！背读�克尚未抵達(dá)，把爾戶部一位士兵擅入西寧，與醉酒的副總兵李奎發(fā)生沖突，李奎被射殺�；鹇涑�、真相遂包圍舊洮州，副總兵李聯(lián)芳戰(zhàn)死。青海蒙古大舉進(jìn)攻臨洮、河州、渭源等地，總兵官劉承嗣作戰(zhàn)失利，游擊李芳等人陣亡。此時，扯力克已至仰華寺，火落赤、真相挾以為重，“關(guān)中大震”，只有把爾戶未協(xié)同叛亂。朝廷聞訊后，詔令鄭洛經(jīng)略七鎮(zhèn)，負(fù)責(zé)處置此事，并停止與蒙古的貢市。隨后將三邊總督梅友松革職為民，命鄭洛兼領(lǐng)其事。

鄭洛認(rèn)為洮河之變，緣自邊鎮(zhèn)聽任蒙古諸部進(jìn)入青海，于是馳往甘肅，下令：“蒙古諸部自青海北歸的，允許其借道；自北南下青海的，便勒兵抗拒�！辈痪茫�卜失兔抵達(dá)水泉，想要援助青海諸部，與甘肅總兵官張臣相持一個多月，終被鄭洛設(shè)伏擊破，卜失兔“僅以身免”。隨后前來的莊禿賴聽聞卜失兔兵敗，亦撤退。

萬歷十九年（1591年），鄭洛進(jìn)入西寧，控扼青海。扯力克聽說后，西遷二百里，歸還此前在洮河之變中所掠的明朝人口，與三娘子一同謝罪，并請北歸�；鹇涑唷⒄嫦噙B夜遁走，蒙古河套部將領(lǐng)可卜列、宗塔兒等留在莽剌川（今青海貴南一帶）南山。鄭洛擔(dān)憂諸部連結(jié)，于是先遣使催促扯力克北歸，另派贊畫梁云龍、萬世德收服番族，“招回諸番八萬余人”，以孤立青海蒙古，并將該處情況盡皆奏稟朝廷，具陳“收番”的六個好處。

當(dāng)時，扯力克觀望局勢，并未按時北歸，鄭洛加以籠絡(luò)，先派總兵官尤繼先襲破莽剌川的蒙古部落，擒斬百余人（見莽剌川之戰(zhàn)）。但督撫魏學(xué)曾、葉夢熊等力主對蒙作戰(zhàn)，鄭洛堅持不允。葉夢熊于是調(diào)苗兵三千作為先鋒，并詆毀鄭洛為當(dāng)代的秦檜、賈似道。適逢扯力克北歸謝罪，請求恢復(fù)貢市，鄭洛遂進(jìn)兵青海，驅(qū)逐火落赤、真相，焚毀仰華寺，在西寧、歸德置兵戍守，之后回師。兵部尚書石星因宣大方面軍務(wù)緊急，請速召鄭洛討論和戰(zhàn)之計。

鄭洛入朝后，與總督蕭大亨、巡撫王世揚、邢玠等人上疏認(rèn)為，扯力克既已推卸罪責(zé)，愿意臣服，而蒙古“部落數(shù)千里，部長十余輩”，亦有不少未與明朝對立的部落“馴服猶故”。不能因扯力克一人，降罪諸部�？梢宰尦读�克擒回外叛的史二官，再酌情討論復(fù)市之事，較為妥當(dāng)。神宗同意。不久后，鄭洛加官少保，仍在朝主持戎政事務(wù)。而扯力克果然將史二官擒來，貢市得到恢復(fù)。

就在成功處理洮河變亂后不久，給事中張棟、太仆寺丞徐琰等接連上奏彈劾鄭洛，認(rèn)為他未能應(yīng)對洮河之變，處置失當(dāng)，欺騙朝廷，又不能“除兇雪恥”，懲治扯力克及火落赤、真相，反倒以“重利媚之”，請求治其誤國之罪。鄭洛聞言，遂告病歸家。但石星奏稱鄭洛未有媚敵行為，且其人頗有威望，不應(yīng)廢置不用。三年后，官軍與番部合力大破把爾戶于西寧，石星再奏鄭洛之前收服番部的功勞，“再詔起用”，但因朝議分歧，最終未成。

萬歷二十八年（1600年），鄭洛逝世，享年七十一歲。

萬歷二十九年（1601年）八月七日，朝廷追贈鄭洛為太保，賜謚“襄敏”，并蔭補其一子為國子監(jiān)生。

鄭洛在總督宣大及山西軍務(wù)期間，成功與蒙古俺答汗議和。長期負(fù)責(zé)處理明蒙關(guān)系。萬歷十八年（1590年），經(jīng)略陜西、延、寧、甘肅及宣、大、山西邊務(wù)，處置洮河之變。他以分化政策圍剿青海蒙古，相繼奪得鎮(zhèn)羌（今甘肅固原）、水泉（今甘肅永昌）、莽刺（今青海西寧一帶）、湟中（今青海東北部）等地，退敵十余萬。

張廷玉：譚綸、王崇古諸人，受任巖疆，練達(dá)兵備，可與余子俊、秦纮先后比跡�？计鋾r，蓋張居正當(dāng)國，究心于軍謀邊瑣。書疏往復(fù)，洞矚機要，委任責(zé)成，使得展布，是以各盡其材，事克有濟。觀于此，而居正之功不可泯也。（《明史》）

《皇明經(jīng)世文編》輯錄有《鄭經(jīng)略奏疏》2卷。錄有其奏疏15篇。另有《白賁堂詩草》14卷存世。

為紀(jì)念鄭洛，安肅（治今河北省徐水縣）城內(nèi)建過街“柱國坊”，寬2丈，高2丈5尺，青石料柱，通體浮雕云紋，橫木、石條相連，上刻6寸正楷大字“太子太保都察院右副都御史兵部尚書經(jīng)略七首總鎮(zhèn)三邊鄭洛”，背刻“柱國坊”，傳為明御筆所書。

《明史·卷二百二十二·列傳第一百十》