嘉靖三十八年（1559年）進(jìn)士，授翰林院庶吉士。

嘉靖四十年（1561年）任陜西盩厔縣知縣。以廉敏聞。作集賢書院，錄士之才者教之。豐其廩餼，發(fā)奸摘伏若神。境有偷，株連數(shù)十人，何起鳴盡解釋之，獨杖殺偷。獄訟俱從寬，以故人無怨言。計畝均糧，役無輕重。

嘉靖四十三年（1564年）調(diào)任工科給事中。嘉靖四十五年（1566年），給事中鄭欽彈劾工部尚書朱衡為貪功而虐待百姓，何起鳴受命前去勘察治河工程。朱衡巡行到?jīng)Q口，舊渠已成陸地，但盛應(yīng)期所開新河故跡尚在，因地勢高，黃河決堤到昭陽湖不能再往東，于是議定計劃進(jìn)行開鑿。然而潘季馴則認(rèn)為新河土淺泉涌，耗費將不計其數(shù)，留城以上故道初次淤塞可以恢復(fù)。從此二人便有了隔閡。何起鳴到了沛縣，回到京城，上奏說：“舊黃河之道難以恢復(fù)的原因有五。黃河完全改道必然減緩上游水勢，新集、龐家屯、趙家圈都在上游。以無計其數(shù)的資財，投入到河流已經(jīng)廢棄的故道，勢必不能這樣做，此其一。從留城到沛縣，廣闊之地已成巨大的湖澤，沒有地方施工，此其二。橫貫敷十里，撩起衣裳都役道路可走，十萬之多的民工到什么地方棲息，此其三。疏通則爛泥陷入，修筑堤岸但又無土，并且南邊堵塞則又向北奔流，此其四。夏秋季節(jié)雨多水大，難以保證不淤塞，此其五。新河開通費用省，并且可以杜絕以后潰決的水患。應(yīng)當(dāng)采納朱衡的計策開通新河，同時采用潘季馴的計策，不全部拾棄舊黃河�！背�廷大臣議定，朱衡就決心開辟新河。

隆慶元年（1567年）轉(zhuǎn)戶科給事中，隆慶二年（1568年）轉(zhuǎn)禮科給事中，同年升任順天府丞。因忤高拱引疾歸。

萬歷元年（1573年）起補太仆少卿。萬歷二年（1574年），擢升貴州巡撫。萬歷八年（1580年），改任山東巡撫兼右副都御史，下令清丈民田。

萬歷十年（1582年）任工部郎中，萬歷十二年（1584年）任工部左侍郎。

萬歷十五年（1587）正月二十七日，工部尚書楊兆致仕，何起鳴由工部右侍郎升為工部尚書。

萬歷十五年（1587）二月，何起鳴在京察過程中列入“拾遺”的名單中，京察“拾遺”指的是原來的考核有遺漏，讓專司監(jiān)察的科道官再議。大凡工部尚書，必須要搞好和內(nèi)宮太監(jiān)的關(guān)系，因為工部主管工程建設(shè)，而宮內(nèi)的建設(shè)項目是最多了，往往是工部官員和宮內(nèi)管工程的太監(jiān)一起勾結(jié)分肥。何起鳴和宦官張誠很好，張誠替何起鳴運作，給事中陳與郊在人授意下，上書將何起鳴和主持京察的辛自修放在一起評論，實際上是攻擊辛自修而替何起鳴開脫，辛自修被攻擊后托病辭官。御史高維嵩、趙卿、張鳴岡、左之宜意氣不平，上疏彈劾何起鳴。何起鳴被迫致仕。正好萬歷帝聽信了張誠的話，相信何起鳴而懷疑辛自修，便責(zé)備高維嵩，說“朝廷每用一人，言官輒紛紛排擊。今何起鳴去，爾等舉堪此任者。”將高維嵩等人調(diào)出京外，一些官員又立刻上疏為高維嵩抱不平，遭到處罰。

萬歷十八年十一月（1590年）卒，贈太子太保。

在任職期間，先后主持過整治黃河故道、修建皇陵等工作。他實地勘查沿河兩岸后，排他議，力主新河開鑿，而不棄阻塞之舊河的治河方案。施工時精細(xì)管理，勤儉節(jié)約，節(jié)省了一大筆修建資金。主要著作有《奏議》、《蓄德要覽》、《教言》等。