人物簡(jiǎn)介
鐘 毅：
1978-1982年，清華大學(xué)工程物理系學(xué)士
1982-1984年，清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)系碩士
1985-1991年，美國(guó)Iowa大學(xué)生物科學(xué)系 博士
1991-1992年，美國(guó)Iowa大學(xué)生物科學(xué)系 博士后
1992-1995年，美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室 助理研究員
1992-2001年，美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室 副教授
2001-2015年，美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室教授，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院兼職教授
2015年至今，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授
榮譽(yù)獎(jiǎng)勵(lì)
1994- 1997年，“Pew”生物醫(yī)學(xué)優(yōu)秀學(xué)者獎(jiǎng)科學(xué)貢獻(xiàn)
采用果蠅學(xué)習(xí)記憶突變體研究突觸可塑性，首次發(fā)現(xiàn)突觸易化和強(qiáng)直后增強(qiáng)可以誘導(dǎo)cAMP信號(hào)通路缺陷的果蠅突觸活性改變。在冷泉港獨(dú)立主持實(shí)驗(yàn)室后，最先利用果蠅模型研究了人類認(rèn)知紊亂，特別是神經(jīng)纖維瘤（neurofibromatosis 1，NF1)疾病。研究結(jié)果闡明了NF1在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的新功能，并發(fā)現(xiàn)NF1對(duì)于學(xué)習(xí)能力和長(zhǎng)時(shí)程記憶至關(guān)重要，從而奠定了新的NF1疾病治療方法的 理論基礎(chǔ)。同時(shí)也開創(chuàng)了在果蠅腦中神經(jīng)活動(dòng)的光學(xué)成像分析的研究手段，目前正利用此項(xiàng)新技術(shù)研究學(xué)習(xí)和記憶中嗅覺形成的神經(jīng)編碼的作用機(jī)理。以上工作相關(guān) 論文已經(jīng)發(fā)表在Science、Nature等期刊上，并獲得兩項(xiàng)美國(guó)專利。
在清華大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里，我們通過(guò)果蠅分子遺傳學(xué)和行為學(xué)的研究在記憶形成和遺忘分子機(jī)制以及人類神經(jīng)退行性疾病和精神疾病的研究中做出了重要的發(fā)現(xiàn)，這些成果已經(jīng)發(fā)表在Cell，PNAS以及J Neurosci等期刊上。
主要研究興趣
一. 分子、細(xì)胞及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)水平上，研究學(xué)習(xí)記憶的細(xì)胞分子機(jī)理。主要通過(guò)行為、分子、遺傳、免疫組化和電生理等手段開展研究。目前主要集中于以下兩個(gè)方面：
a. 學(xué)習(xí)記憶神經(jīng)機(jī)制的解析。我們已經(jīng)對(duì)1900個(gè)果蠅突變系進(jìn)行了大規(guī)模的嗅覺行為篩選，并鑒定出具有特定嗅覺記憶缺陷的11個(gè)單基因突變體。這些突變體為我們理解腦中記憶形成提供了新途徑，并將利用各種方法研究這些基因的突變?nèi)绾螀⑴c學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)機(jī)制。通過(guò)這些努力，我們首先發(fā)現(xiàn)了Notch、Yu、Ben、Chi等基因參與果蠅長(zhǎng)時(shí)程記憶形成的神經(jīng)過(guò)程。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)E3泛素鏈接酶Highwire負(fù)向調(diào)控長(zhǎng)時(shí)程記憶的形成，Highwire蛋白的下調(diào)可以易化長(zhǎng)時(shí)程記憶的形成，相反，上調(diào)Highwire蛋白則可阻礙長(zhǎng)時(shí)程記憶的產(chǎn)生。進(jìn)一步研究表明，Highwire及其所調(diào)控的DLK/JNK信號(hào)通路在果蠅蘑菇體亞結(jié)構(gòu)中特異參與長(zhǎng)時(shí)程記憶的鞏固過(guò)程，據(jù)此，我們提出長(zhǎng)時(shí)程記憶形成的門控假說(shuō)。這些發(fā)現(xiàn)不僅有利于我們理解學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)，而且為篩選增強(qiáng)人類認(rèn)知功能的新藥提供了靶標(biāo)。
b. 遺忘的分子機(jī)理。在我們學(xué)習(xí)記憶的過(guò)程中神經(jīng)系統(tǒng)需要主動(dòng)完成把重要的信息選擇出來(lái)，固化成長(zhǎng)時(shí)程記憶的任務(wù)，而那部分未被選擇的信息自然而然就忘了，也就是說(shuō)新形成的記憶若未能進(jìn)入固化階段便會(huì)很快的消逝。這種遺忘通常被認(rèn)為來(lái)自新記憶本身的不穩(wěn)定性或者無(wú)關(guān)信息的干擾，雖然關(guān)于記憶形成固話等過(guò)程的機(jī)制已有不少研究但有關(guān)遺忘的本質(zhì)人們知之甚少。最近我們實(shí)驗(yàn)室結(jié)合分子遺傳學(xué)和行為學(xué)手段探尋遺忘的分子機(jī)制并突破性地發(fā) 現(xiàn)小G蛋白R(shí)ac在遺忘調(diào)節(jié)中的核心地位，也預(yù)示了神經(jīng)元細(xì)胞骨架重排可能作為記憶消逝的根本原因，為人們認(rèn)識(shí)遺忘的本質(zhì)提供啟示。
二. 研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病的細(xì)胞分子機(jī)理。主要通過(guò)行為、分子、遺傳、免疫組化和電生理等手段開展研究。目前主要集中于以下兩個(gè)方面：
a.神經(jīng)退行性疾病的分子機(jī)理與藥物篩選。研究表明，在果蠅中表達(dá)人類阿爾茨海默癥（Alzheimeru2019s disease，AD）相關(guān)肽Aβ42，能夠誘導(dǎo)果蠅產(chǎn)生許多類似AD病人的癥狀。這表明許多人類認(rèn)知紊亂的分子機(jī)制在果蠅中也是保守的。由此，果蠅這個(gè) 強(qiáng)有力的分子遺傳模型就為揭示復(fù)雜腦疾病的分子機(jī)理提供了極大的便利。目前，我們綜合行為、分子、基因芯片、電生理及免疫組化等多種實(shí)驗(yàn)手段，對(duì)AD的發(fā) 生機(jī)制進(jìn)行深入研究。我們發(fā)現(xiàn)，Aβ42在果蠅腦中的過(guò)量表達(dá)會(huì)引起PI3K激酶活性的異常上調(diào)，從而導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)程抑制的障礙，最終造成年齡依賴型的學(xué)習(xí)缺 陷；而利用藥物特異性抑制PI3K激酶活性則可以挽救果蠅的學(xué)習(xí)能力。與此同時(shí)，我們還利用果蠅模型進(jìn)行大規(guī)模的AD藥物篩選，目前已經(jīng)獲得了多種能夠改 善學(xué)習(xí)能力的先導(dǎo)化合物。我們的研究成果不僅提供了關(guān)于AD的發(fā)生的新的分子機(jī)制，而且為治療藥物的篩選提供了靶標(biāo)。
b.復(fù)雜精神疾病的遺傳和病理機(jī)制。遺傳進(jìn)化的保守性，遺傳操作的便利性和行為范式的豐富性使得果蠅適于作為復(fù)雜遺傳性精神疾�。ㄈ缇穹至寻Y和孤獨(dú)癥等）的良好研究系統(tǒng)。我們發(fā)現(xiàn)精神分裂癥易感基因dysbindin的果蠅同源基因通過(guò)不同的分子機(jī)制分別在神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中參與對(duì)谷氨酸和多巴胺兩大神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)及相應(yīng)行為表型的調(diào)節(jié)，從基因到神經(jīng)生理再到整體行為多個(gè)層次對(duì)精神分裂癥的遺傳和病理機(jī)制進(jìn)行了解析。另外，我們還在進(jìn)行以果蠅為模式系統(tǒng)對(duì)孤獨(dú)癥的遺傳機(jī)制的初步探索。這些研究不僅加深了我們對(duì)疾病機(jī)理的理解，而且為進(jìn)一步的藥物篩選提供了基礎(chǔ)。
代表性論文
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