733年(癸酉、唐開元二十一年)，擢明經(jīng)，拜左庶子為劍南判官，遂州都督并御史，金州采訪史，四川節(jié)度觀察史等職。739年云南有事，從其兄討之。756年出使四紇。760年擢拜五十四州節(jié)度采訪史，一十四州節(jié)度觀察史與商州刺史等職。766年復(fù)拜為邛州刺史兼洛陽令，與御史中丞，即南八州都防觀察御史。780年任檢校戶部尚書左仆射，以腳疾賜錦輦。784年，叔明出家資助軍，悉以衣幣獻(xiàn)宮廷，加封太子太博薊國(guó)公。787年卒，歸葬新政河西靈寶山下。

鮮于叔明通過明經(jīng)考試而走上仕途。開初在劍南節(jié)度屬下作判官，后被調(diào)入京中作了司勛員外郎，這個(gè)官職的職責(zé)是給官員們?cè)u(píng)定功績(jī)和獎(jiǎng)賞的。鮮于叔明為人正直，處事公平，經(jīng)他評(píng)定的功績(jī)和獎(jiǎng)賞，都很恰當(dāng)，不但當(dāng)事人滿意，而且其它官員也很心服。因此，皇上也很看重他。

唐肅宗時(shí)，因回紇幫助平定安史之亂有功，而把公主嫁給回紇可汗。朝廷派漢中王李為使者護(hù)送公主到回紇，鮮于叔明被任命為漢中王的副職，與之同行。他們到了回紇，回紇對(duì)待他們傲慢無禮，鮮于叔明就責(zé)備回紇可汗說："唐朝派漢中王殿下護(hù)送公主嫁到貴國(guó)，是想進(jìn)一步密切兩國(guó)關(guān)系，可汗是大唐天子的女婿，怎么可以憑著曾經(jīng)有功面傲慢無禮呢？"一番話義正嚴(yán)詞，可汗馬上改變了態(tài)度，對(duì)漢中王一行禮貌周到了。

出使回紇回來后，鮮于叔明作了洛陽令。洛陽雖是唐朝的東京，但安史之亂后，己十分凋敝。鮮于叔明積極設(shè)法把逃離在外的百姓召回來，讓他們重新整治家園，不久，洛陽一帶就恢復(fù)了生機(jī)，鮮于叔明因此被公認(rèn)為"能吏"。

鮮于叔明作京兆尹的時(shí)候，把長(zhǎng)安治理得很好。他的哥哥鮮于仲通在他之前也作過京兆尹。長(zhǎng)安的百姓為他們歌功頌德，有首歌謠說："前尹赫赫，具瞻允若；后尹熙熙，具瞻允斯。"意思是：前一個(gè)京兆尹很顯赫，大家都看到了他的誠(chéng)信順從；后一個(gè)京兆尹很溫和，大家都看到了他的正直公平。

唐代宗時(shí)，蜀境饑荒，盜賊蜂起，叛亂不斷發(fā)生，老百姓的苦難非常深重。朝廷先后派鮮于叔明任邛州刺史、遂州刺史，不久又升他作了東川道節(jié)度史。他到了這些地方，對(duì)叛亂情況作了分析，對(duì)那些由于生活所迫而聚眾打劫的人，則采用安撫的辦法，讓他們放下刀槍回鄉(xiāng)生產(chǎn)；對(duì)那些蓄意謀反或賊性不改的強(qiáng)盜，則采用征剿的辦法。所以，他每到一地，都很快地平定了叛亂，使社會(huì)環(huán)境安定下來。鮮于叔明在蜀地為官20余年，把他所治理的地方秩序、生產(chǎn)都恢復(fù)起來了，政績(jī)非常突出。

唐德宗初年，吐蕃入侵，襲火井、掠龍州，攻陷扶、文、遠(yuǎn)三州，來勢(shì)洶洶。鮮于叔明分兵五路出擊，將吐蕃擊敗，趕回老家去了。鮮于叔明因功被封為戶部尚書。梁崇義在襄州作亂，鮮于叔明奉命帶兵出三峽，在荊門與叛軍作戰(zhàn)，為平定襄州立了大功，又被加封為尚書左仆射。

朱仳發(fā)動(dòng)叛亂，占據(jù)長(zhǎng)安稱帝，唐德宗避亂到了興元。當(dāng)時(shí)軍隊(duì)缺糧草衣物，鮮于叔明把自己的家產(chǎn)全都捐獻(xiàn)出來供給軍隊(duì)。叛亂平定后，皇上加封他為太子太傅，進(jìn)爵薊國(guó)公。

當(dāng)時(shí)佛教道教都很盛行，到處都是寺院道觀，僧尼道士人數(shù)極多，對(duì)國(guó)家的兵源、財(cái)政收入都有很大影響。鮮于叔明向朝廷建議撤減僧道，并提出了具體的實(shí)施方案。德宗皇上認(rèn)為他的建議很有道理，主尚書省討論這個(gè)問題，可惜這個(gè)建議最終沒有實(shí)行。

貞元二年（786年），鮮于叔明病逝，朝廷賜給他謚號(hào)"襄"。