養(yǎng)父是上杉重能（宅間上杉家），與足利家 執(zhí)事 高師直在政治斗爭中失敗，被高師直暗殺。上杉能憲跟隨 室町幕府將軍 足利尊氏之弟 足利直義，在1350年 觀應之亂（觀應之擾亂）中與 足利尊氏敵對。當時，17歲的上杉能憲在 常陸國（ 茨城縣）起兵， 1351年在 甲斐國（ 山梨縣）須澤將高師直的弟弟高師冬軍隊消滅。趁足利尊氏和足利直義簽訂合約后，趁機狙擊，將高師直等一族在 攝津國武庫川（ 兵庫縣 伊丹市）殺害。

在足利直義再次從京都逃出并與足利尊氏對立后，上杉能憲戰(zhàn)敗于駿河蒲原。被判處流放。后被免罪擔任 關(guān)東管領(lǐng)輔佐鐮倉公方足利氏滿。其后上杉氏世襲關(guān)東管領(lǐng)一職。

父：上杉憲顕（ 山內(nèi)上杉家）

兄弟：上杉憲將、上杉憲賢、上杉憲春、上杉憲方、上杉憲榮、上杉憲 英、上杉憲孝（將（上杉憲方之子）收為養(yǎng)子）。