2001年，還沒畢業(yè)的他在老師王勁松的引薦下，拍攝了楊亞洲執(zhí)導的情感劇《有愛的日子》，劇中一人分飾二角。同年與董潔、劉燁共同參演由蔣欽民執(zhí)導的《天上的戀人》開始正式出道；并獲得2002年東京電影藝術(shù)特殊貢獻獎 。

2003年，與黃磊、劉若英共同參演愛情電視劇《似水年華》，劇中飾演二傻。

2005年，與胡歌、劉亦菲共同參演由吳錦源執(zhí)導的古裝奇幻電視劇《仙劍奇?zhèn)b傳》，并飾演智修 。

2006年，與朱孝天、胡靜共同參演由劉逢聲、鞠覺亮執(zhí)導古裝武俠電視劇《楚留香傳奇》，并飾演禿鷹 。

2009年4月，與趙寧宇、姚笛共同參演由王勁松執(zhí)導的都市愛情電視劇《六月里好陽光》，并飾演滿斗；9月，主演由扈耀之執(zhí)導的青春愛情電視劇《水墨青春》，并飾演德華 。

2010年，與張嘉譯、趙純陽共同參演由付小健執(zhí)導的坑日戰(zhàn)爭電視劇《雙槍李向陽之再戰(zhàn)松井》，并飾演渡邊大佐 。

2012年3月，與英達、張信哲共同參演由扈耀之執(zhí)導的現(xiàn)在都市電視劇《我和你》，并飾演華仔；10月，與鄭凱、鐘思華共同參演由劉逢聲、林峰執(zhí)導的以革命戰(zhàn)爭為題材的電視劇《湘西喋血記》，并飾演侯三龍 。

2013年，與林永健、陳數(shù)共同主演由劉新執(zhí)導的都市再婚男女的情感電視劇《天真遇到現(xiàn)實》，并飾演陶虎子 。

2015年，主演由郭明爾執(zhí)導農(nóng)民進城的都市喜劇電影《奔馳的大蔥》，并飾演二子 。同年5月1日，在劉新執(zhí)導的都市愛情電影《女神跟我走》中飾演主持人 。

2017年11月14日，周德華執(zhí)導的電視劇《兒科醫(yī)生》在山東衛(wèi)視首播。

2018年3月30日，執(zhí)導的電影《報告老師我是東北銀》上映。

周德華正在用自己最大的熱忱演繹著一段段截然不同的人生，他用不斷的努力，精心的演繹，一步一腳印的走出了屬于他自己的一片天。（導演吳錦源評）

周德華在《搜神記》中扮演的牛魔王一出場就給人以憨厚可愛的喜感，并以似人非人的手舞足蹈，蠟筆小新式的說話腔調(diào)和千奇百怪的夸張表情，可以說周德華自成一派，推陳出新的人物詮釋著實為本就精彩熱鬧的劇情注入了鮮活的血液 。（騰訊網(wǎng)評）

周德華在《神雕俠侶》劇中飾演新一代“老頑童”周伯通，以憨厚可愛的形象好幽默樂天的性格被評為“百變萌男” 。（搜狐網(wǎng)評）

周德華在《皮五傳奇》劇中飾演王二經(jīng)常干些偷雞摸狗的壞事，但周德華的一臉笑意卻讓人總也討厭不起來，反而覺得他壞的十分可愛 。（21CN評）

周德華在電視劇《敵營十八年》中是不可多得的一抹亮色，周德華的表演松弛逼真，是一位很有天賦和潛力的青年演員。（陳韜評）