科西莫生于佛羅倫薩。1537年，公爵亞歷山德羅·德·梅第奇被暗殺，而公爵只有一個私生子——17歲的科西莫繼承了爵位�？莆髂�出自于梅第奇家族的旁支，在佛羅倫薩毫無聲望可言：但是因為他的年齡，許多佛羅倫薩有影響的大人物看中了他，希望能扶植他做傀儡。但是科西莫馬上就證明了他的意志堅強、精明并且野心勃勃，他拒絕把權(quán)力交給一個代理委員會。當(dāng)佛羅倫薩的流放犯聽說了亞歷山德羅的死訊，他們開始集結(jié)力量，并得到了法國和佛羅倫薩的敵對勢力的支持。在此期間，科西莫有了一個私生女比亞（1537 - 1542）,并請布龍齊諾為她繪制了肖像畫。

1537年7月底，叛軍在佛羅倫薩人薩爾維亞蒂和斯特羅的帶領(lǐng)下向托斯卡納進軍。當(dāng)科西莫聽到叛軍到達的消息，他派亞歷山德羅·維特利率領(lǐng)精良的部隊去迎戰(zhàn)。叛軍被擊敗，科西莫迎來了自己人生第一次的勝利，他把俘虜都砍了頭。

1537年6月，科西莫被查理五世承認為佛羅倫薩的領(lǐng)導(dǎo)，條件是佛羅倫薩要在意大利戰(zhàn)爭中支持皇帝對抗法國。從此后梅第奇家族一直統(tǒng)治著佛羅倫薩，直到家族的最后一位大公吉安·加斯托內(nèi)·德·梅第奇（1671年-1737年）。

接著，科西莫的目光轉(zhuǎn)向了錫耶納。在皇帝的支持下，他擊敗了對手。在15個月的圍城后，1555年4月17日，城市陷落，城里的居民從原來的4萬減少到8千。1559年，科西莫兼并了錫耶納，1569年他設(shè)立了托斯卡納大公的頭銜。

科西莫是一個專橫的統(tǒng)治者，他在自己的領(lǐng)地內(nèi)客以重稅，同時卻又對贊助藝術(shù)毫不吝嗇。他花了很多錢去發(fā)展佛羅倫薩的海軍以及建造軍事堡壘。因為他捐獻了很多金錢給查理五世，皇帝特別允許托斯卡納保留獨立性。同時科西莫也是一個獨裁主義者：因為擔(dān)心有人會被謀害，他雇傭了很多的瑞士雇傭兵。

在他生命的最后10年里，因為2個兒子生瘧疾死去，科西莫傳位給兒子弗朗切斯科一世，自己在遠離佛羅倫薩的別墅中安度晚年。

他的成就里面也包括創(chuàng)立了烏菲茲美術(shù)館，本來只是為了能安置政府工作人員，現(xiàn)在卻已成了世界著名的美術(shù)館。他也為梅第奇家族建造了皮蒂宮(Pitti Palace)，在皮蒂宮的背后又建造了華麗的波波里庭院。他是著名的藝術(shù)贊助者，曾贊助過包括有瓦薩里、切利尼(Cellini)、蓬托莫(Pontormo)、布龍齊諾，設(shè)計師巴爾達薩雷·蘭昔(Lanci)，歷史學(xué)家斯皮翁·阿米雷托(Scipione Ammirato)、貝尼鐵托·瓦爾奇(Benedetto Varchi)。

1598年詹博洛尼亞(Giambologna)制作了一個巨型的科西莫一世騎馬像，直到現(xiàn)在還矗立在佛羅倫薩主要的廣場德拉·希喬尼亞廣場上。

科西莫也熱衷于煉金術(shù)，這種激情遺傳自他的祖母凱特琳娜·斯福爾扎(Caterina Sforza)。

1539年，科西莫和那不勒斯總督之女托萊多的埃利諾拉(1522-1562)結(jié)婚。她為美第奇家族帶來了皮蒂宮以及七個兒子，這樣就保證了家族的血統(tǒng)得以延續(xù)。1562年，在比薩旅行期間，因為感染瘧疾她和兩個兒子一起死去。