克拉克生于弗吉尼亞州卡羅琳縣，1785年他的家庭搬到肯塔基州的路易斯維爾。在他的兄弟喬治參加了軍隊(duì)之后，威廉也跟隨進(jìn)了軍隊(duì)，參加了幾次地方民兵競(jìng)選。1792年他在正規(guī)軍被委任為一位陸軍中尉，被分配了到安東尼·韋恩的美國(guó)軍團(tuán)。在那里他擔(dān)任了4年的導(dǎo)游(tour)和參加了鹿寨戰(zhàn)役(Battle of Fallen Timbers)。并且在這個(gè)期間，認(rèn)識(shí)了梅里韋瑟·劉易斯上尉。

克拉克1796年離開軍隊(duì)，在他的路易斯維爾莊園和時(shí)常旅行消磨時(shí)間。1803年他向劉易斯請(qǐng)求參加遠(yuǎn)征軍團(tuán)。他作為劉易斯的副手，他首要集中了地圖圖畫，遠(yuǎn)征的供應(yīng)的管理，和當(dāng)?shù)刂参锶汉蛣?dòng)物區(qū)系的證明，并且在1806年返回后花費(fèi)了很多時(shí)間鞏固收集的信息。

1807年克拉克被任命了民兵的準(zhǔn)將，和做了在路易斯安那印第安事務(wù)的管理者。他設(shè)定了他的密蘇里州圣路易斯總部。當(dāng)1813年密蘇里被成立為州時(shí)，克拉克被任命為州長(zhǎng)。在1812年戰(zhàn)爭(zhēng)期間他帶領(lǐng)了幾次競(jìng)選，并且在今威斯康辛州建立了第一個(gè)郵局。

在戰(zhàn)爭(zhēng)以后克拉克回到了印第安事務(wù)的管理，他使用各種各樣的外交和軍事措施鎮(zhèn)壓在區(qū)域的起義，譬如黑鷹戰(zhàn)爭(zhēng)(Black Hawk War)。他還作為測(cè)量員，他作為印第安事務(wù)管理者的歲月非常重要。

克拉克與朱莉婭·漢考克(Julia Hancock)在1808年1月5日結(jié)婚，有五個(gè)孩子，梅里韋瑟·劉易斯·克拉克以他的好朋友梅里韋瑟·劉易斯(1774-1809)命名，威廉·普雷斯頓·克拉克(William Preston Clark)(1811-1840)，瑪麗·瑪格麗特·克拉克(Mary Margaret Clark)(1814-1821)，喬治·羅杰斯·漢考克·克拉克(George Rogers Hancock Clark)(1816-1858)和約翰·朱利葉斯·克拉克(John Julius Clark)(1818-1831)。

1820年在朱莉婭去世以后他與她的第一代表妹哈麗特·肯奈利·拉德福德(Harriet Kennerly Radford)結(jié)婚，有三個(gè)孩子：杰弗遜·卡尼·克拉克(Jefferson Kearny Clark)(1824-1900)，埃德蒙·克拉克(Edmund Clark)(1826-1827)和哈麗特·克拉克(Harriet Clark)(早夭)。他的第二個(gè)妻子哈麗特死于1831年。

克拉克1838年9月1日死于圣路易斯，死后被埋葬在貝爾方丹公墓(Bellefontaine Cemetery)，他的墳?zāi)褂幸粋�(gè)35英尺灰色花崗巖方尖碑被架設(shè)為標(biāo)記。雖然他的家庭建立捐贈(zèng)維護(hù)站點(diǎn)，在20世紀(jì)后起以前墓地失修。他的后裔籌集$100,000使方尖碑恢復(fù)原狀，并且在2004年5月21日慶祝二百年他的著名遠(yuǎn)征開始儀式。

克拉克并且是著名的互助組織共濟(jì)會(huì)的成員，他的啟蒙紀(jì)錄不幸地遺失，但在1809年9月18日，圣路易斯第111分部發(fā)行了一份為克拉克旅行的證明。

西部美國(guó)植物山字草(Clarkia)(在柳葉菜科晚櫻草)，以他命名，還有像西部殺手鱒魚(Oncorhynchus clarki)。還有以他命名的縣在阿肯色、愛達(dá)荷、密蘇里、蒙大拿和華盛頓。他還有一顆星星在圣路易斯星光大道(St. Louis Walk of Fame)。