原長賴和父親原賴房本為齋藤家臣，在織田信長出兵消滅齋藤氏時倒戈至織田家，成為織田家的部將。1575年，織田家在攻滅越前朝倉家后，當?shù)匾晦衽c加賀一向宗聯(lián)手生變，原長賴受織田信長之命與金森長近一同由美濃口攻入越前，于平定越前一向一揆之役中立功。 戰(zhàn)后，原長賴因功得到越前大野郡三分之一的領地，成為勝山城主，擁有兩萬石的領地，編入北陸軍團柴田勝家麾下，與前田利家、金森長近、佐佐成政、不破光治一同被稱之為越前五人眾，在勝家指揮下轉(zhuǎn)戰(zhàn)加賀、能登一帶。1579年，織田信長討平荒木村重的叛變后，亦起用原長賴擔任對村重一族處刑的職務。

1582年，織田信長歿于本能寺之變后，原長賴依循信長舊制仍然臣屬于柴田勝家陣營，在賤岳之戰(zhàn)時擔任佐久間盛政的副將，共同先鋒奇襲秀吉軍的戰(zhàn)陣，在反被豐臣秀吉領軍突擊后，由于前田利家的退走，引起柴田軍總潰，戰(zhàn)后原長賴見勝家大勢已去，遂接受秀吉的策反，與德山秀現(xiàn)一起成為前田利家的家臣，并在1584年的末森城之戰(zhàn)力抗來犯的佐佐成政軍時立下戰(zhàn)功。

1585年，原長賴被豐臣秀吉引為直屬大名，在伊勢得到三萬石封地，小田原征伐后移封三河，慶長三年時改封美濃太田山三萬石。 豐臣秀吉死后，在1600年爆發(fā)關原之戰(zhàn)，原長賴投身西軍并參與西軍在伊勢一帶的戰(zhàn)陣，攻打長島城，曾建議石田三成從伊勢對尾張清州城發(fā)動攻勢，但未被采納。在關原東西兩軍主力分出勝敗后，原長賴接獲西軍敗北的戰(zhàn)報后，往西國方向逃亡，最后在十月十三日自盡，享年五十七歲。