祖上務(wù)農(nóng)，六歲讀書過目成誦，勤苦嗜學(xué)，受業(yè)于許謙。成年后，貫通經(jīng)史。曾游學(xué)四方，到過大都，兩次北游齊魯�；貧w故里后，中原烽火四起，至正十四年（1354），守境自保時被殺，年僅五十二歲。王毅生前受到許謙、歐陽玄、黃酒、余闕、危素等推重。門人章溢、胡深等入明后都成為聞人。文章不留底稿，曾對人說：“人患德不立爾，不患言之不立也。古之立言者幾千萬人，傳世能幾何哉！“平生不尚浮華，篤于自信。

遇難后，門人多方搜輯，得詩文五卷（文四卷，詩詞一卷），名為《木訥齋集》，刊行于世，但罕見流傳。顧嗣立編《元詩選》未收入王毅的詩作；《四庫全書》未收入《木訥齋集》。席世臣補(bǔ)輯《元詩選·癸集》，錄有王毅詩一首。

生平事跡見宋濂撰《王先生小傳》（《宋文憲集》卷四八）、胡翰撰墓志銘（《木訥齋集》附錄）、《元詩選·癸集》戊集上小傳。