蘇茂，最初加入綠林軍，劉玄登基稱帝之后，被封為討難將軍。公元25年（更始三年）正月，方望、弓林在臨涇擁立劉嬰為帝，與劉玄爭奪漢朝正統(tǒng)。蘇茂與李松奉命前去討伐，大破敵軍，將方望、弓林、劉嬰全部斬殺。

蘇茂得勝回朝之后，馬上被劉玄派往弘農(nóng)去狙擊赤眉軍。更始二年（公元24年）冬條，30萬赤眉軍就分兩路向西進(jìn)攻長安。建武元年（公元25年）正月，南北兩路赤眉軍在弘農(nóng)郡中部地區(qū)會師，擁眾數(shù)十萬，聚集在枯樅山下。劉玄感到形勢不妙，急令討難將軍蘇茂東出長安，進(jìn)入弘農(nóng)郡境內(nèi)截?fù)舫嗝�。結(jié)果劉玄大敗，死傷千人。蘇茂見到兵敗，西逃長安之路又被赤眉軍截?cái)�，只好帶著殘部東逃洛陽，投奔更始政權(quán)的大司馬朱鮪去了。

當(dāng)時(shí)朱鮪正率軍與劉秀隔著黃河對峙，公元25年（，更始三年），朱鮪聽說劉秀北上平定河北，河內(nèi)兵力薄弱，便打算攻占劉秀的后方基地。蘇茂、賈強(qiáng)被委以這次偷襲的任務(wù)，他們率三萬余人渡河進(jìn)攻溫縣（今河南溫縣西），希望由此打開進(jìn)入河內(nèi)郡的大門。但河內(nèi)郡太守寇恂反應(yīng)神速，立即親自帶兵馳援溫縣。次日早晨，兩軍交戰(zhàn)，激戰(zhàn)正酣之時(shí)，劉秀的大將馮異率部來援，隨后河內(nèi)郡各縣援軍也陸續(xù)趕到，蘇茂大敗，數(shù)千士兵投河而死，一萬余人被俘，賈強(qiáng)也戰(zhàn)死，蘇茂率殘部逃回洛陽，馮異與寇恂率領(lǐng)大軍追擊洛陽城下，朱鮪、蘇茂緊閉城門，不敢出戰(zhàn)。馮異與寇恂率領(lǐng)全軍繞城一周，然后退去。

建武元年（公元25年）七月下旬，已經(jīng)平定河北的劉秀。親率漢軍主力二十余萬從邯鄲南下，準(zhǔn)備攻取洛陽。朱鮪堅(jiān)守?cái)?shù)月之后，于九月率部投降，蘇茂隨軍降漢。

公元26年（建武二年）四月，劉秀命虎牙大將軍蓋延為主將，以駙馬都尉馬武﹑騎都尉劉隆﹑護(hù)軍都尉馬成﹑偏將軍王霸等四人為副將，率軍數(shù)萬東征割據(jù)雎陽的劉永，蘇茂也率舊部參加這次軍事行動。由于在軍中不能與諸將和睦相處，蘇茂舉兵造反，殺害了淮陽太守潘蹇，占據(jù)了廣樂城（今河南虞城縣）等幾個(gè)城池，并派使者向梁王劉永稱臣。劉永大喜，馬上派人任命蘇茂為大司馬，并封為淮陽王，雙方結(jié)成聯(lián)盟共抗劉秀。

公元26年（建武二年）八月，堅(jiān)守雎陽數(shù)月的劉永棄城出逃，蓋延進(jìn)占睢陽，劉永帶著家屬逃入虞縣（今河南虞城縣西南三里）。虞人造反，殺了劉永的母親及妻子兒女，劉永與部下數(shù)十人逃奔譙縣。蘇茂聽說虞城有變，馬上聯(lián)合劉永的大將周建、佼彊（佼強(qiáng)）率領(lǐng)聯(lián)軍三萬余人來救援劉永，在沛國的西部與追擊而來的蓋延所部相遇，兩軍大戰(zhàn)，蘇茂等人被擊敗，劉永、佼彊（佼強(qiáng)）、周建率領(lǐng)殘部退守湖陵，蘇茂則逃歸老巢廣樂。

公元27年（建武三年）四月，漢軍討伐蘇茂，大司馬吳漢率領(lǐng)驃騎大將軍杜茂、強(qiáng)弩將軍陳俊等七員大將，將蘇茂緊緊圍困在廣樂城中。劉永政權(quán)的湖陵守將周建得報(bào)，集合了十余萬大軍來救援蘇茂。吳漢率眾迎戰(zhàn)，卻被周建擊敗，趁漢軍大亂之際，殺開一條血路，進(jìn)入廣樂城中與蘇茂會師。次日早晨，蘇茂、周建出兵圍攻吳漢。吳漢率領(lǐng)士卒迎戰(zhàn)，蘇茂等人被吳漢打得大敗，蘇茂被迫放棄廣樂，帶領(lǐng)殘部隨周建逃往湖陵。

不久，形勢發(fā)生變化，睢陽人驅(qū)逐了占領(lǐng)城池的漢軍，舉城迎接劉永回城，蘇茂隨劉永、周建入駐雎陽。但在吳漢與蓋延等合軍圍困之下，睢陽城中的糧食很快吃光了，蘇茂隨劉永、周建放棄雎陽逃往酂縣，在路上，劉永被部將所殺。蘇茂、周建逃到沛郡山�？h垂惠（今安徽省蒙城縣），共立劉永之子劉紆為梁王，繼續(xù)對抗劉秀。佼彊逃回西防自保。

建武三年（公元27年）冬天，東漢大將傅俊平定揚(yáng)州，掌控了江東六郡，在蘇茂、周建、董憲、李憲等割據(jù)勢力的身后埋下了一支伏兵，實(shí)現(xiàn)了南北夾擊，形成了戰(zhàn)略包圍。

公元28年（建武四年）春天，蓋延率軍來攻，蘇茂與周建帶兵拒敵，在蘄縣、彭城，兩戰(zhàn)兩敗，一度連佼彊（佼強(qiáng)）的西防也被蓋延的副將龐萌所攻占。蘇茂等人只能聯(lián)合另一割據(jù)勢力、劉永所冊封的海西王董憲，以圖自保。

公元28年（建武四年）八月，漢軍將領(lǐng)馬武、王霸將劉紆、周建包圍在垂惠，緊守?cái)?shù)月之后，城中糧盡兵疲，情況危急。

公元29年（建武五年）二月，蘇茂率領(lǐng)五校流民軍四千余人直奔垂惠（今安徽省蒙城縣北），以救援被久困在城中七個(gè)月的劉紆和周建。

蘇茂率軍趕到城下之時(shí)，先令一部人馬襲取馬武的軍糧，馬武急率本部軍馬出營來救。蘇茂在半路伏擊馬武，垂惠城中的周建聽說救兵趕到，也立即開城殺出。在內(nèi)外夾擊之下，馬武大敗，只好直奔王霸的大營逃去。蘇茂、周建則在背后趁機(jī)掩殺，緊追不舍。王霸見蘇茂勢大，害怕被蘇茂一并擊敗，不敢出援馬武，堅(jiān)寨自守。蘇茂、周建一看王霸不敢出援就全力圍攻馬武，激戰(zhàn)良久，漢軍不支，不料王霸乘機(jī)出精兵從背后突襲蘇茂，蘇茂、周建前后受敵，所部驚亂敗走，馬武乘機(jī)逃脫，蘇茂、周建也在城外扎營。

蘇茂由于遠(yuǎn)道而來，而且糧食嚴(yán)重不足，所以他急于速戰(zhàn)速決，希望能一戰(zhàn)勝之。所以第二天，馬上與周建率軍到王霸寨前挑戰(zhàn)，但被王霸識破了他的意圖，所以整整一天，任憑蘇茂、周建如何叫罵，王霸的大營始終高掛“免戰(zhàn)牌”。任憑其如何圍攻，王霸始終不出戰(zhàn)。蘇茂見漢軍死守不出，無計(jì)可施，只得悻悻回到垂惠城外的營地。不料，垂惠中卻出了問題。這天晚上，周建的侄子周誦看到漢軍勢大，下令緊閉城門，豎起旗幟，投降漢軍。周建、蘇茂得報(bào)大驚，由于營內(nèi)已無糧食，無力再戰(zhàn)。二人商議之后，決定離開垂惠各自逃難自保。蘇茂逃奔下邳，與董憲會合。周建保著劉紆逃往東�？�，半道上周建被嘩變的部下殺死，劉紆被殘部護(hù)送著，去投奔佼彊（佼強(qiáng)）了。不久，漢軍大將杜茂進(jìn)攻西防，佼彊（佼強(qiáng)）棄城，護(hù)著劉紆也投奔下邳的董憲去了。

公元29年（建武五年）三月，漢軍大將龐萌反叛，出兵突襲擊潰蓋延，自號東平王，屯兵在桃鄉(xiāng)的北面，并派人聯(lián)絡(luò)董憲，互為支援。劉秀聽說龐萌反叛，十分惱怒，御駕親征。董憲見到劉秀，率劉紆、蘇茂、佼彊（佼強(qiáng)）諸部放棄了下邳，退守蘭陵。

隨后，董憲令蘇茂、佼彊（佼強(qiáng)）為主將，點(diǎn)齊大軍三萬北上，直奔桃城去協(xié)助龐萌攻城，桃城之戰(zhàn)爆發(fā)。蘇茂、佼強(qiáng)趕到后，與龐萌兵合一處，共同急圍桃城。劉秀親自率軍救援桃城，但因兵少，扎營不戰(zhàn)。龐萌、蘇茂、佼強(qiáng)等人為了趕在漢軍主力抵達(dá)之前取得主動，他們除了留下少數(shù)兵馬警戒劉秀所部以外，集中主力，向桃城漢軍發(fā)動了猛烈的攻擊。但是，他們的進(jìn)攻遭到了桃城守軍頑強(qiáng)抵抗，一連攻擊了二十多天，也沒有攻破桃城。而漢軍主力在吳漢率領(lǐng)下趕到了桃城，劉秀親自上陣搏殺，龐萌、蘇茂、佼強(qiáng)等人大敗，乘夜丟棄輜重逃走。

公元29年（建武五年）八月， 在漢軍連續(xù)攻擊之下，蘇茂各部聯(lián)軍漸呈崩潰之勢，董憲和龐萌四處逃竄，劉紆被殺，佼彊（佼強(qiáng)）投降，蘇茂則率殘部向北投奔張步去了。

公元29年（建武五年）十月， 割據(jù)齊地的張步受到漢軍大將耿弇的進(jìn)攻，馬上寫信約蘇茂共抗耿弇。蘇茂接信后帶兵去與張步會合，但張步卻在蘇茂到來之前，獨(dú)自與耿弇在臨淄展開了決戰(zhàn)，結(jié)果一敗涂地，逃往平壽。蘇茂聽說張步已敗，趕緊帶著一萬多人趕到平壽來救張步。蘇茂見了張步就責(zé)備他說：“以南陽那樣的精兵，延岑那樣的善戰(zhàn)，都被耿弇打敗逃走。大王怎么主動攻他的營寨呢？既然叫我來助陣，為什么不等我就進(jìn)軍呢？”張步說：“實(shí)在對不起，都是我的錯(cuò)，我無話可說�！�

劉秀為了迅速消滅張步、蘇茂，就派遣使者告訴張步、蘇茂，誰能斬對方來投降，就封誰為侯。張步于是斬殺蘇茂，派使者攜帶蘇茂首級投降劉秀。

王霸：“蘇茂兵精銳，其眾又多�！�

王夫之：“劉永、張步、董憲、蘇茂，橫互東方，為陳、汝眉睫之患�！�

王夫之：“項(xiàng)羽，勁敵也，赤眉、五校、劉永、張步、董憲、蘇茂、蘇況、隗囂，皆非羽倫，則光武易。”

《后漢書》、《東觀漢記》、《資治通鑒注》、《資治通鑒》、《水經(jīng)注》、《水經(jīng)注疏》、《漢書》、《后漢紀(jì)》均有相關(guān)事跡記載。

在傳統(tǒng)演義小說《東漢演義》中有蘇茂偷襲溫縣的片段：“卻說寇恂聞蘇茂將兵度鞏，即勒軍馳出，旦日合戰(zhàn)，而馮異遣救及諸縣兵適至，士馬四集，幡旗蔽野。恂乃令士卒鼓噪大呼言曰：“劉公兵到，”蘇茂軍聞之，大恐，陣動。恂因奔擊，遇賈彊出敵，只一合，斬之。蘇茂趕上，戰(zhàn)不數(shù)合，知非其敵，亦敗下陣去�！�