薩爾滸大戰(zhàn)之后，明廷重新啟用 熊廷弼經(jīng)略遼東。因為熊是楚黨，并和首輔 方從哲互相扶持，許多 東林黨人（尤其是 兵部尚書 張鶴鳴，不過東林新生代中也有人希望拉攏這位名帥）很討厭他。東林上臺后，就舉薦黨人 袁應泰取代他。不料袁大敗。遼東失陷，此時東林中唯獨王化貞能堅守廣寧，一時名聲大嘈。

熊廷弼官復原職， 東林黨人就推薦王化貞當 遼東巡撫。王化貞力圖恢復遼東，行事急躁，與老成的熊廷弼矛盾重重。他任用 毛文龍 游擊敵后，又招募遼民組建廣寧軍，在 遼河沿岸設定六營，每營設 參將一人，守備二人，劃規(guī)地盤，置兵分守 西平（遼寧 臺安縣南）、鎮(zhèn)武（今 黑山縣東）、 柳河（今 新民縣西南）、 盤山（今 盤山縣）等城堡。

而后王化貞認為準備已經(jīng)十分充分，就號稱要“一舉蕩平遼東”。 建州進犯 遼河東岸的明軍橋頭堡－－西平堡。王化貞以降敵明將 李永芳作為內(nèi)應， 孫得功做先鋒，調(diào)出 廣寧（今遼寧 北鎮(zhèn)）、閭陽的大軍去攻打 后金軍隊，遼西副將 祖大壽率領會合明將 祁秉忠進援，熊廷弼也派部將 劉渠支持，雙方戰(zhàn)于平陽橋（今遼寧大虎山南八家子附近）。 孫得功和 參將鮑承甫一交鋒即行叛變，劉渠、 祁秉忠戰(zhàn)死， 祖大壽敗走 覺華島（今 菊花島），西平堡守將羅一貴殞國。殘余明軍潰退到沙嶺，遭到伏擊，10萬余人全部被殺。至此明軍廣寧軍全軍覆沒。孫得功又詐開廣寧城門，廣寧失守。王化貞這時還在廣寧城中整理文書， 參將江朝棟等排闥而入，大喊：“事急矣，請公速走”。

王化貞放棄廣寧逃亡，途中在 大凌河遇到熊廷弼，化貞大哭，熊廷弼既笑且憤，質(zhì)問王化貞：“六萬眾，一舉蕩平竟何如？”王化貞羞愧難當。明軍只得退至 山海關，沿途饑民哀號，哭聲震野，接著王化貞也退入關內(nèi)。 后金占領廣寧，并接連占領明軍放棄的 義州、平陽橋、西興堡、 錦州、鐵場、大凌河、錦安、右屯衛(wèi)、 團山、 鎮(zhèn)寧、 鎮(zhèn)遠、 鎮(zhèn)安、 鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)邊、大清堡、大康堡、鎮(zhèn)武堡、壯鎮(zhèn)堡、閭陽驛、十三山驛、 小凌河、 松山、 杏山、牽馬嶺、戚家堡、 正安、錦昌、中安、鎮(zhèn)彝、大靜、 大寧、 大平、 大安、 大定、大茂、大勝、大鎮(zhèn)、 大福、 大興、盤山驛、鄂拓堡、白土廠、塔山堡、中安堡、雙臺堡等40余座城堡。 努爾哈赤下令把 遼河以西的人民，驅(qū)趕到遼河以東。

歸朝后，此事成為黨爭的一個大題目。就在東林內(nèi)部為了“保熊斥熊”還自相內(nèi)訌的時候，王化貞卻已經(jīng)意識到 東林黨大廈將傾，就果斷拋棄了還在為自己“重列朝班”而奔走辯護（順便參與陷害熊廷弼）的“東林君子”們，投奔 魏忠賢。魏忠賢趁機利用他揭露東林“貪污遼東軍餉”，一舉擊潰了東林的殘余力量。天啟五年（1625年， 天命十年）八月，熊廷弼以“失陷廣寧罪”慷慨赴市， 傳首九邊（ 遼東、 薊州、 宣府、 太原、 大同、 延綏、 固原、 寧夏、 甘肅）。相比之下，懂潛規(guī)則，會倒戈的王巡撫日子好過許多。他和 楊鎬一樣樂呵呵地住在監(jiān)獄里等待機會。而 明朝任命 王在晉為 遼東經(jīng)略。

然而， 崇禎即位后面對連連失敗的遭遇，怒而開始將這些死緩犯陸續(xù)祭旗。王化貞也在此過程中被人們想起，于崇禎五年（1632）被斬首。

王化貞又通醫(yī)學，著有《 普門醫(yī)品》48卷。