唐王朱聿鍵入福建，洪育鰲以諸生的身份在三山迎接，被授予衡州通判。明年，何騰蛟奏請(qǐng)改任為知州。郝永忠等既受招撫，永歷元年（1647年）由道州入境，一路剽掠。育鰲對(duì)他說：士兵跟賊眾的區(qū)別在于畏朝廷法律，受知縣節(jié)制，不犯百姓；現(xiàn)在如果要縱掠如以前，則仍賊，為何要侮辱皇上的命令！諸軍皆瞋目怒。永忠獨(dú)奇之曰：公非百里才也，行當(dāng)佐吾軍，要同入朝。夔東十三家既封爵號(hào)，廷議監(jiān)軍難選人；帝即升洪育鰲右僉都御史，令兼諸鎮(zhèn)，出駐湖南。及何騰蛟敗，云南、貴州也為孫可望所破，育鰲率十三家退入西山，據(jù)湖北夷陵、歸州、巴東、均州、四川巫山、涪州等七州縣，屯田自守；所謂西山之兵也。久之，聞?dòng)罋v帝移駐貴州安隆，育鰲疏言十三家都很忠誠(chéng)沒有二心；今楚、蜀雖失，獨(dú)扼險(xiǎn)據(jù)沖，觀釁而動(dòng)。朝廷若有征行，可以兵應(yīng)。乃加總督兵部右侍郎，令鎮(zhèn)撫之。

其后，云南、貴州、兩廣淪陷，十三家孤守如故；時(shí)時(shí)出沒荊、湘間。1662年（永歷十六年）清四川總督李國(guó)英以七將軍分道來犯，雖然初期有過一些勝利，但是西山諸將不和，不相援救；清軍擒袁宗第、郝永忠殺之，黨守素、塔天寶、馬騰云、王光興先后出降，李來亨、劉體仁等全家縱火殉國(guó)，諸將皆潰。育鰲在軍，有人勸他趕緊離開；育鰲曰：吾受命督師，師亡與亡，去將何之？被俘不屈。1664年（永歷十八年）十月十二日，被害于巫山，投尸峽下。