薛三省在萬歷二十九年（1601年）考中進(jìn)士，選庶吉士，授檢討。不久后就被招進(jìn)東宮成為講官。

      天啟三年（1623年）起，薛三省歷任禮部右侍郎，兼任侍讀學(xué)士，經(jīng)筵講官，《神宗實(shí)錄》副總裁，禮部左侍郎，吏部左侍郎等職務(wù)。當(dāng)時(shí)宦官魏忠賢權(quán)勢遮天蔽日。朝中不少同僚勸薛三省前去拜見魏忠賢，都被薛三省嚴(yán)詞一一拒絕。

      后來，薛三省被擢升為禮部尚書，上疏指出政事缺失，觸怒魏忠賢，于是便祈求辭官回鄉(xiāng)。薛三省一大早上疏乞歸，在巳時(shí)就獲得批準(zhǔn)，薛三省在當(dāng)日就冒著大雪離開北京。魏忠賢派遣內(nèi)監(jiān)攔路搜查薛三省的行李，只有破舊的裘衣一領(lǐng)和少許藥餌。

      崇禎元年（1628年），薛三省被授予南京禮部尚書的職位，兼翰林學(xué)士，薛三省推辭沒有到任。薛三省在家鄉(xiāng)居住了十年，只是閉門讀書，生活節(jié)儉樸素自足又好施惠鄉(xiāng)里。

      崇禎七年（1634年），朝廷再次召用薛三省。當(dāng)皇帝的詔書到達(dá)時(shí)，薛三省已經(jīng)去世一個(gè)多月了。贈(zèng)太子太保，謚文介。

      《易蠡》、《春秋辨疑》、《天谷山人詩集》、《文集》

      《明史·薛三省傳》

明·薛三省《月夜登臨》

      海門蕭颯動(dòng)秋容，不厭憑高寓遠(yuǎn)  。斜月入江雙白練，寒山出漢幾青峰。

      狂歌小謝驚人句，醉憶長河昔日蹤。邊徼頻年飛赤羽，可能清嘯息胡烽。