楊佺期是東漢太尉楊震的后代。楊佺期的曾祖父楊準，官至太常。從楊震到楊準，七代都有名望德行。楊佺期的祖父楊林，從小有才能名望，遭逢動亂死于胡人之手。父親楊亮，年輕時效命于北方外族政權，后來才南下投奔東晉。最終死于梁州刺史的任上，以節(jié)操和才干知名。

楊佺期沉毅果敢勇猛，而其兄楊廣及弟楊思平等都強悍粗暴。自認為繼承先人的仕籍，江南沒人比得上自己，有人用他們的門第和王殉相比，他們還惱恨不滿，而當時人因他們過江時間晚，婚姻仕宦錯過了時機已于門第不合，常排斥抑制他們，楊佺期常激憤咬牙切齒，想要憑借時機顯示自己的才能志向。

楊佺期年輕時在軍府中任職。咸康年間（335年―342年），率眾屯于成固。前秦天王苻堅部將潘猛拒守康回壘，楊佺期將其擊退，潘猛手下的人全部投降，楊佺期因功被任命為廣威將軍、河南太守，戍守洛陽。苻堅部將竇沖率軍在皇天塢攻擊平陽太守張元熙，楊佺期又擊退竇沖。楊佺期從湖城進入潼關，屢戰(zhàn)屢勝，斬獲敵人數(shù)以千計，降虜九百多家，歸還洛陽，進號為龍驤將軍。后因病改任新野太守，兼任建威司馬。又升任堂邑太守，督石頭軍事，因病去職。荊州刺史殷仲堪推舉他為司馬，代替江績擔任南郡相。

隆安元年（397年），殷仲堪與桓玄舉兵響應王恭、庾楷，殷仲堪素來沒有軍事才能，軍中之事全都交給楊佺期兄弟，率五千人為前鋒，與桓玄先后而下。到達石頭，王恭已死，庾楷失敗，朝廷不了解桓玄軍中的情況，就以楊佺期代替郗恢為都督梁、雍、秦三州諸軍事，雍州刺史。殷仲堪、桓玄都有遷升調(diào)動，楊佺期于是都回尋陽，與他們結盟不奉詔。不久朝廷恢復殷仲堪原職，于是各自回鎮(zhèn)所。

當初，桓玄沒有奉詔，想自己擔任雍州刺史，讓郗恢擔任廣州刺史。郗恢害怕桓玄前來，問手下眾人，都說：“如果是楊佺期來，誰不同心合力抵擋他！如果是桓玄來，恐怕難與他為敵�！焙髞碇�道是楊佺期來代替自己，就與南陽太守閭丘羨合謀，舉兵拒守。楊佺期擔心事情不成，就放出風聲說桓玄入沔，而楊佺期做前驅(qū)。郗恢手下人相信了，不再有斗志。郗恢軍隊渙散請求投降，楊佺期入府斬了閻丘羨，放逐郗恢回京都，撫慰將士，救濟百姓，修繕城池，選練士卒，很得人心。

楊佺期、殷仲堪與桓玄素來不和睦，楊佺期多次要進攻桓玄，殷仲堪總是制止他�；感�因此報告朝廷，請求擴大他統(tǒng)轄的地盤。朝廷也想促成他們之間的嫌隙，所以任桓偉為南蠻校尉。楊佺期心懷忿怒恐懼，陳兵列陣，聲言援救洛陽，想要和殷仲堪襲擊桓玄。殷仲堪雖然表面上交結楊佺期，內(nèi)心卻懷疑他的用心，苦苦地阻止，又派堂弟殷遹屯兵北邊要塞駐守。楊佺期勢力不足以單獨舉事，于是罷兵。

隆安三年（399年），桓玄舉兵征討楊佺期，先進攻殷仲堪。開始時，殷仲堪收到桓玄的信，急速召楊佺期。楊佺期說：“江陵沒有糧食，將靠什么迎敵呢？可以來依靠我，共守襄陽�！币笾倏白哉J為要保全地盤和軍隊，沒有理由棄城逃跑，擔心楊佺期不來，就騙他說：“近來收集了一些糧食，已經(jīng)有了儲備�！睏顏缙谙嘈帕�，就率眾赴援。步兵、騎兵八千，精甲耀日。到了之后，殷仲堪只供給飯食作軍糧。楊佺期大怒說：“這次要失敗了！”就不見殷仲堪。當時桓玄在零口，楊佺期與兄楊廣攻擊桓玄�；感�畏懼楊佺期的精銳之師，就在馬頭渡江。第二天，楊佺期率殷道護等精銳一萬人乘艦出戰(zhàn)，桓玄抵御，不能前進。楊佺期就率他手下幾十條戰(zhàn)艦，徑直渡江，直奔桓玄的乘船。不久又回兵攻擊郭銓，幾乎擒獲郭銓，恰好桓玄諸軍趕到，楊佺期退逃，手下眾軍全部覆沒，單騎逃奔襄陽�；感�的追兵到了，楊佺期和兄楊廣都被處死，把首級送到京都，掛在朱雀門示眾。弟楊思平，堂弟楊尚保、楊孜敬，都逃入蠻地。劉裕起義后，才回到東晉，歷任州郡之職。

《晉書·卷八十四·列傳第五十四》有傳。

房玄齡等《晉書》：沈勇果勁，是以仲堪僥幸，佺期無狀，雅志多隙，佳兵不祥，足以亡身，不足以靜亂也。；殷楊乃武，抽旆爭雄。庾君含怨，交斗其中。猗歟群采，道睽心異。是曰亂階，非關臣事。

先祖：楊震，官至太尉。

曾祖：楊準，官至太常。

祖父：楊林

父親：楊亮，官至梁州刺史。

哥哥：楊廣

弟弟：楊思平

堂弟：楊尚保、楊孜敬