正德十六年（1521年），李默登辛巳科楊維聰榜進(jìn)士，選入翰林院為庶吉士（練習(xí)辦事的官員）。

嘉靖元年（1522年）調(diào)任戶部主事。后升兵部員外郎，奉命前往大同（今山西省大同市），協(xié)同駐軍部署防務(wù)。調(diào)吏部，歷郎中。

嘉靖十一年（1532年），李默被任為考核武會(huì)試的考官之一，試畢，赴兵部宴。兵部尚書王憲態(tài)度傲慢，輕視僚屬，不以賓禮相待。李默對(duì)此不滿，當(dāng)面指責(zé)王憲不明禮節(jié)，為此而遭到貶謫。先后調(diào)任寧國(guó)府（今安徽省宣城、寧國(guó)等地）同知、廣東按察使屬下檢事、云南提學(xué)副使、浙江左布政使等職。因歷任政績(jī)卓著，遂又升任太常寺卿，掌南京國(guó)子監(jiān)事。博士等官得選科道，自李默發(fā)之。任禮部侍郎時(shí)，奉旨撰《庚戌進(jìn)士題名記》；又歷吏部左、右侍郎。

嘉靖二十九年（1550年）秋，俺答汗（蒙古右翼土默特萬戶的統(tǒng)治者）出兵侵犯掠奪中原一帶，京都告急。李默奉命守正陽門，他率兵五千，發(fā)動(dòng)百姓，軍民合力晝夜巡視，防衛(wèi)甚為周備，敵遞退卻。

不久，李默被升為吏部尚書。自正德初年以后，吏部無侍郎拜尚書者。李默為尚書，出于皇帝特別任命，蓋為異數(shù)。

時(shí)大學(xué)士嚴(yán)嵩柄政，擅權(quán)專橫，李默事持己意，不為阿順，嚴(yán)嵩由此懷恨李默。嘉靖三十年（1551年）秋，李默推薦張臬為遼東巡撫，張臬不與嚴(yán)嵩一伙同流合污，亦被嚴(yán)嵩等所懷恨。同時(shí)，仇鸞有托于李默推薦己親被拒絕，于是嚴(yán)嵩、仇鸞相勾結(jié)，以讒言誣奏李默“偏執(zhí)用人”�；实蹖櫺艊�(yán)嵩，遂罷李默官職。

后仇鸞因諱敗冒功罪被革職，世宗御批復(fù)用李默為吏部尚書，入直西苑，并賜御書褒以“忠好”二字，特許他騎馬出入宮門。不久，進(jìn)太子少保，又命兼翰林院學(xué)士。因此，朝中奸佞更加妒恨他。有同僚勸李默要明哲保身，李默慨然說：“吾備位公卿，年幾六十尚復(fù)何求�！眻�(jiān)決抵制嚴(yán)嵩一伙推薦的官吏，并告戒部屬不與嚴(yán)嵩一伙交往。

時(shí)工部侍郎趙文華企圖充任大司馬，求李默引薦被拒絕。于是，趙文華勾結(jié)嚴(yán)嵩，伺機(jī)構(gòu)陷李默。嘉靖三十五年（1556年）二月，趙文華因東南倭事受到世宗斥責(zé)，他知世宗好告訐，即以李默發(fā)策試選人，中有“漢武征四夷，而海內(nèi)虛耗；唐宗攻淮蔡，而晚業(yè)不終”一語，上疏彈劾李默誹謗朝廷以及用人不當(dāng)?shù)茸锩�。世宗聽信讒言，大怒。同月二十九日，李默被罷坐獄，竟死獄中。

萬歷時(shí)，追謚文愍。

李默著有《群玉樓集》八卷，與《建寧人物傳》、《孤樹裒談》（均《四庫總目》）并行于世。

《明史·卷二百二·列傳九十·李默傳》