趙毅出身三代梨園，祖父、父親都是武丑演員，祖父曾和梅蘭芳同臺演出。趙毅在中國戲曲學(xué)校學(xué)了7年，唱了2年丑角，這些都為趙毅以后的表演生涯打下了基礎(chǔ)。

當(dāng)初郭寶昌找趙毅拍《大宅門2》就始于京劇。那時趙毅去試戲，郭寶昌卻和他聊起了京劇，聊馬連良、梅蘭芳、裘盛戎等，與電視劇一點關(guān)系都沒有。但《大宅門1》第一次拍了5集就流產(chǎn)了，后來第二次籌拍時，郭寶昌依舊把趙毅找來扮演白敬業(yè)，那一年趙毅還進(jìn)了胡玫執(zhí)導(dǎo)的《雍正王朝》劇組，扮演李衛(wèi)，開始被觀眾認(rèn)識 。

身為三代梨園之子的趙毅，本來應(yīng)該在京劇舞臺上展開他的人生。做為專業(yè)丑角演員他有良好的藝術(shù)天分。但是，命運(yùn)讓他在走出中國戲曲學(xué)院的校門后不久，戴著中國京劇院演員的頭銜，投身到了前景誘人而又競爭激烈的影視圈。1993年一個偶然的機(jī)會，使趙毅圓了當(dāng)影視演員的夢。在四十集電視劇《牛子厚與富連成》，飾演劇中白榮年一角。這部戲成了他的處女作。從此，趙毅的面孔開始闖入人們的視線，在公眾的記憶中他已經(jīng)漸漸變得有聲有色，變得不能被旁人代替。

一分耕耘，一分收獲。短短數(shù)年間的辛勤藝術(shù)勞動，使趙毅的個人檔案有了光彩奪目的記錄。僅在中央一套黃金檔播出的大戲就有《雍正王朝》(飾演李衛(wèi))、《大宅門》(飾演白敬業(yè))、《天下糧倉》(飾演許三金)、《太平天國》(飾演恭親王奕��)等等。即使是“老字號”的演員，能有如此的成績單也該算得上是來之不易。

1997年，參演《雍正王朝》，飾演李衛(wèi) 。

2000年，在《大宅門》里飾演白敬業(yè)；參演《太平天國》，飾演恭親王奕訢。

2002年，參演《天下糧倉》，飾演許三金。

2003年，主演《激情燃燒的歲月2》飾演石林一角 。同年，在馬戎導(dǎo)演的都市情景喜劇《老威的X計劃》中飾演陳小眼，與劉威、林潔、馬以合作。

2006年，與吳君如主演《天下第一媒婆》 。

2007年5月，主演的展現(xiàn)家庭親情的電視劇《�；丶铱纯础凡コ�，飾演孝子建平 。

2008年11月，參演《家有兒女》系列姊妹篇電視劇《家有兒女新傳》，在劇中飾演“麻辣教師”，會想出很多稀奇古怪的手段來教育學(xué)生，并讓他們心服口服 。

2010年，出演勵志題材電視劇《大潮如歌》。

2012年3月，主演的聚焦20世紀(jì)70年代的“鳳凰女”的電視劇《小麥進(jìn)城》播出，飾演反派小叔林叢 ；11月，參演馮小剛電影《一九四二》，在劇中與張國立飾演一對父子。

2013年5月，主演的《闖關(guān)東》系列收官之作《闖關(guān)東前傳》在央視黃金劇場開播，趙毅在劇中飾演山東漢子”管水“，他生于清末亂世，歷經(jīng)為父報仇、關(guān)外逃荒、上山做匪、跨國娶洋妞等一連串的動蕩命運(yùn)，最終為了家族安危浪子回頭 。

2015年12月，與明道、張晞臨、鄔君梅等主演的都市話題輕喜劇《私房錢》在河南衛(wèi)視星光劇場播出，趙毅飾演的“北京土著”許大寶 。

2016年2月，與寇振海、李明、王紫齊、趙心怡主演的電視劇《陳爐古鎮(zhèn)》在湖州舉行記者會。12月，與柴碧云、劉金山等人合作主演的古裝廉政題材電視連續(xù)劇《糊涂縣令鄭板橋》，在武漢電視臺二套電視劇頻道播出，趙毅在劇中飾演為官清正愛民、辦案機(jī)智聰慧的一代廉吏鄭板橋。

2018年，參演電影《尖刀之風(fēng)雷訣》。3月16日，擔(dān)任電視劇《鄧麗君之我只在乎你》制片人。

《娃哈哈香瓜籽》

2003年北京電視臺春節(jié)聯(lián)歡晚會《送溫暖》

2008年06月19日《北京小吃》張少華等加盟

在《走四方》中，趙毅飾演一個質(zhì)樸的河南小伙二喜，在外打拼多年，一次偶然的衣錦還鄉(xiāng)之后，感受到了久違的親情、愛情、友情三種濃烈的感情交織在一起的感覺，趙毅在影片中將一個小人物的悲歡離合、喜怒樂愁演繹得真實質(zhì)樸、發(fā)人深思（新浪娛樂評） 。

趙毅出道以來參演過《雍正王朝》、《天下糧倉》、《小麥進(jìn)城》等影視劇作品，觀眾印象最深的仍然是《一九四二》、《大宅門》中塑造的類似紈绔子弟等小人物形象，因此他被冠以“國民少爺”的稱號（網(wǎng)易娛樂評） 。