姊小路公知出生于天保10年12月25日（1840年1月9日）。1849年敘位從五位下。

安政5年（1858年），姊小路公知反對日美修好通商條約，作為廷臣八十八卿中的領(lǐng)導(dǎo)者而在朝廷中活動。文久2年（1862年）9月，晉升為正四位下右近衛(wèi)權(quán)少將，并且成為督促幕府攘夷的副使，和正使三條實(shí)美一起前往江戶，和勝海舟一起視察江戶灣岸。

之后姊小路公知成為國事參政，與三條實(shí)美一起成為攘夷派先鋒。

文久3年5月20日（1863年7月5日）半夜，姊小路公知在參加了御所會議后的歸側(cè)途中，被暗殺于朔平門外。當(dāng)晚他帶著二名家臣和一名仆童出門，遭到三名刺客的襲擊。替公知拿著太刀的家臣嚇破了膽，竟然帶著公知的佩刀逃跑了。公知赤手空拳，只有一柄折扇，但他頑強(qiáng)抵擋，盡管頭部和胸部受了重傷，還是奪過了一名刺客手中的刀。刺客們見狀心生畏懼而遁去�；丶液蟮诙�天凌晨，公知也終因傷重身亡。

兇手當(dāng)時(shí)被認(rèn)為是薩摩藩的藩士，幕末四大人斬之一的田中新兵衛(wèi)，但是至今還有很多疑問。

姊小路公知死時(shí)享年25。墓所在京都市上京區(qū)的清浄華院。1906年贈正二位。