1904年，莫德惠在吉林省警察廳西局擔(dān)任局員。1910年在濱江巡警局任局長。1912年冬，任眾議院議員、蒙藏院副總裁，這是他躋身民國政壇的發(fā)端。國會解散后，莫德惠受奉督張錫鑾之邀出任雙山縣知事并兼理司法，成績斐然。后莫德惠出任吉林官產(chǎn)處處長，兼官銀號監(jiān)理官，省庫收入俱增，商業(yè)也日趨興隆。

1918年夏，張作霖繼兼并黑省之后，企圖控制吉林，結(jié)果在吉林形成軍潮。黑督鮑貴卿所部軍隊與吉林軍隊發(fā)生沖突，莫德惠聯(lián)合各團(tuán)體出面調(diào)解，一場戰(zhàn)禍遂消滅于無形，莫德惠也從此聲譽(yù)鵲起。是年末，徐世昌親信徐鼐霖任吉林省長后，邀請莫德惠加入安福系，并以實業(yè)廳長相許，莫婉言拒之，受到高壓，不為所動。不久調(diào)任榆樹縣知事，“勤學(xué)治里有循吏之風(fēng)”，百業(yè)賴以漸興。

1921年春，莫德惠充任濱江縣知事，全力撲滅鼠疫，適逢張學(xué)良帶兵到此剿匪，遂得與張相識。

1923年曹錕賄選總統(tǒng)，莫德惠與東北籍議員回奉謁見張作霖，請其出師討伐直曹。張作霖表示堅決反對賄選，唯出兵一事，須聯(lián)合孫中山先生及段祺瑞共同行事。莫德惠與諸議員遂作上海之行，游說浙督盧永祥聯(lián)合討伐直曹，從而促成粵、皖、奉反對賄選之聯(lián)合行動。1925年5月，莫出任農(nóng)商部次長，代理部務(wù)。1926年春，張作霖任命莫德惠為奉省財政廳長，代理奉天省省長，后與農(nóng)工總長劉尚清對調(diào)，入都就任。莫德惠主理奉省時期，除各項事業(yè)得以有條不紊地進(jìn)行外，對奉省教育尤其是小學(xué)教育，甚為重視，嚴(yán)令各縣在各鄉(xiāng)村普設(shè)小學(xué)。對中學(xué)、師范及東大也極力擴(kuò)棄，保證經(jīng)費如數(shù)撥給。奉省教育界對莫多報好感，故互調(diào)令到奉后，市民甚至擬游行示威以挽留莫氏。

1928年6月，莫德惠隨張作霖回奉，遇炸負(fù)傷。在張學(xué)良執(zhí)掌東北政權(quán)后，莫德惠任東北保安、政務(wù)、外交各委員會委員，是張學(xué)良親近的合作者之一。中東路事件發(fā)生后，他被委派為東三省鐵路公司理事長兼督辦，以中國方面首席代表身份赴莫斯科參加中蘇談判。談判取得成效，后因“九·一八”事變，協(xié)議夭折。

抗日戰(zhàn)爭時期，莫任國民參政員、國民參政會主席。1937年任國民政府國民參政會主席團(tuán)主席。1945年，任“國民大會”代表。1946年任“制憲國民大會”代表。1945年10月任東北宣慰使、東北救濟(jì)會副會長。1948年任國民政府“憲政督導(dǎo)委員會”會長。

1949年去臺灣，3月21日起任“行政院”政務(wù)委員。

1954年8月改任考試院院長凡12年。任內(nèi)曾著手改革考試制度與技術(shù)，推行職位分類，倡導(dǎo)考用合一，創(chuàng)辦、改進(jìn)公務(wù)員保險制度等。

1966年5月轉(zhuǎn)任光復(fù)大陸設(shè)計研究委員會副主任委員。6月20日任總統(tǒng)府資政。張學(xué)良被幽禁大陸期間，莫德惠曾多次探望過張學(xué)良。張學(xué)良到臺灣后，莫依然是張家的�？�。

1968年4月17日，莫德惠逝世于臺北，終年85歲。編訂有《雙城莫德惠自訂年譜》。

莫德惠子女有莫少柳、莫佩珊，孫子有莫迺力、莫迺勘。