州辟從事，轉(zhuǎn)太學(xué)博士。鎮(zhèn)北將軍劉牢之，即其舅也，時(shí)鎮(zhèn)京口，每有大事，常與參議之。會(huì)稽世子元顯子彥章封東海王，以無忌為國中尉，加廣武將軍。及桓玄害彥章于市，無忌入市慟哭而出，時(shí)人義焉。隨牢之南征桓玄，牢之將降于玄也，無忌屢諫，辭旨甚切，牢之不從。及玄篡位，無忌與玄吏部郎曹靖之有舊，請(qǐng)蒞小縣。靖之白玄，玄不許，無忌乃還京口。

　　初，劉裕嘗為劉牢之參軍，與無忌素相親結(jié)。至是，因密共圖玄。劉毅家在京口，與無忌素善，言及興復(fù)之事，無忌曰：“桓氏強(qiáng)盛，其可圖乎？”毅曰：“天下自有強(qiáng)弱，雖強(qiáng)易弱，正患事主難得耳！”無忌曰：“天下草澤之中非無英雄也�！币阍唬骸八�見唯有劉下邳�！睙o忌笑而不答，還以告裕，因共要毅，與相推結(jié)，遂共舉義兵，襲京口。無忌偽著傳詔服，稱敕使，城中無敢動(dòng)者。

　　初，桓玄聞裕等及無忌之起兵也，甚懼。其黨曰：“劉裕烏合之眾，勢(shì)必?zé)o成，愿不以為慮�！毙�曰：“劉裕勇冠三軍，當(dāng)今無敵。劉毅家無儋石之儲(chǔ)，樗蒱一擲百萬。何無忌，劉牢之之甥，酷似其舅。共舉大事，何謂無成！”其見憚如此。及玄敗走，武陵王遵承制以無忌為輔國將軍、瑯邪內(nèi)史，以會(huì)稽王道子所部精兵悉配之，南追桓玄，與振武將軍劉道規(guī)俱受冠軍將軍劉毅節(jié)度。玄留其龍?bào)J將軍何澹之、前將軍郭銓、江州刺史郭昶之守湓口。無忌等次桑落洲，澹之等率軍來戰(zhàn)。澹之常所乘舫旌旗甚盛，無忌曰：“賊帥必不居此，欲詐我耳，宜亟攻之。”眾咸曰：“澹之不在其中，其徒得之無益�！睙o忌謂道規(guī)曰：“今眾寡不敵，戰(zhàn)無全勝。澹之雖不居此舫，取則易獲，因縱兵騰之，可以一鼓而敗也�！钡酪�(guī)從之，遂獲賊舫，因傳呼曰：“已得何澹之矣！”賊中驚擾，無忌之眾亦謂為然。道規(guī)乘勝徑進(jìn)，無忌又鼓噪赴之，澹之遂潰。進(jìn)據(jù)尋陽，遣使奉送宗廟主祏及武康公主、瑯邪王妃還京都。又與毅、道規(guī)破走玄于崢嶸洲。無忌進(jìn)據(jù)巴陵。玄從兄謙、從子振乘間陷江陵，無忌、道規(guī)進(jìn)攻謙于馬頭，攻桓蔚于龍泉，皆破之。既而為桓振所敗，退還尋陽。無忌與毅、道規(guī)復(fù)進(jìn)討振，克夏口三城，遂平巴陵，進(jìn)次馬頭。桓謙請(qǐng)割荊、江二州，奉送天子，無忌不許。進(jìn)軍破江陵，謙等敗走。無忌侍衛(wèi)安帝還京師，以無忌督豫州揚(yáng)州淮南廬江安豐歷陽堂邑五郡軍事、右將軍、豫州刺史、加節(jié)，甲仗五十人入殿，未之職。遷會(huì)稽內(nèi)史、督江東五郡軍事，持節(jié)、將軍如故，給鼓吹一部。義熙二年，遷都督江荊二州江夏隨義陽綏安豫州西陽新蔡汝南潁川八郡軍事、江州刺史，將軍、持節(jié)如故。以興復(fù)之功，封安成郡開國公，食邑三千戶，增督司州之弘農(nóng)揚(yáng)州之松滋，加散騎侍郎，進(jìn)鎮(zhèn)南將軍。

　　盧循遣別帥徐道覆順流而下，舟艦皆重樓。無忌將率眾距之，長(zhǎng)史鄧潛之諫曰：“今以神武之師抗彼逆眾，回山壓卵，未足為譬。然國家之計(jì)在此一舉。聞其舟艦大盛。勢(shì)居上流。蜂蠆之毒，邾魯成鑒。宜決破南塘，守二城以待之，其必不敢舍我遠(yuǎn)下。蓄力俟其疲老，然后擊之。若棄萬全之長(zhǎng)策，而決成敗于一戰(zhàn)，如其失利，悔無及矣�！睙o忌不從，遂以舟師距之。既及，賊令強(qiáng)弩數(shù)百登西岸小山以邀射之，而薄于山側(cè)。俄而西風(fēng)暴急，無忌所乘小艦被飄東岸，賊乘風(fēng)以大艦逼之，眾遂奔敗，無忌尚厲聲曰：“取我蘇武節(jié)來！”節(jié)至，乃躬執(zhí)以督戰(zhàn)。賊眾云集，登艦者數(shù)十人。無忌辭色無撓，遂握節(jié)死之。詔曰：“無忌秉哲履正，忠亮明允，亡身殉國，則契協(xié)英謨；經(jīng)綸屯昧，則重氛載廓。及敷政方夏，實(shí)播風(fēng)惠。妖寇構(gòu)亂，侵?jǐn)_邦畿，投袂致討，志清王略。而事出慮外，臨危彌厲，握節(jié)隕難，誠貫古賢，朕用傷慟于厥懷。其贈(zèng)侍中、司空，本官如故，謚曰忠肅�！弊隅咚�。

　　初，桓玄克京邑，劉裕東征，無忌密至裕軍所，潛謀舉義，勸裕于山陰起兵。裕以玄大逆未彰，恐在遠(yuǎn)舉事，克濟(jì)為難。若玄遂竊天位，然后于京口圖之，事未晚也。無忌乃還。及義師之舉，參贊大勛，皆以算略攻取為效，而此舉敗于輕脫，朝野痛之。