出生于一個(gè)書香門第，中學(xué)就讀湖北省立第十一中學(xué)（今鄖陽中學(xué)）。

1925年，在武昌中華大學(xué)讀書期間，常受共產(chǎn)黨員、教師董必武、錢介磐的啟蒙，并加入中國共產(chǎn)黨。在湖北區(qū)委和湖北學(xué)聯(lián)的領(lǐng)導(dǎo)下，學(xué)習(xí)李大釗、孫中山關(guān)于國共合作等文章，宣傳五四運(yùn)動(dòng)以來的新文化、新思想。

1926年，北伐軍圍困武昌城40天，他與地下黨員王省在武昌城內(nèi)張貼標(biāo)語、散發(fā)傳單，集眾演講，宣傳革命道理。同年冬，被湖北區(qū)黨委派到鄂城金牛一帶當(dāng)農(nóng)運(yùn)特派員，打擊土豪劣紳的囂張氣焰。

1927年大革命失敗后，參加“八一”南昌起義，隨軍南下。在潮陽、汕頭一帶失敗后，經(jīng)上海轉(zhuǎn)到武漢。

1928年1月26日，由武漢回鄖縣。2月4日到家，被鄖城劣紳黃文軒告密，9日被國民黨逮捕入獄，在獄中受盡了嚴(yán)刑拷打。但他堅(jiān)貞不屈，同敵人作了堅(jiān)決的斗爭(zhēng)�！丢z中雜記》就在此間寫成。

1929年6月3日，鄖城兵變，趁機(jī)和地下黨鄖縣特區(qū)（縣委）書記燕若癡、委員趙登誠、杞舜華和地下黨聯(lián)絡(luò)員高試三取得聯(lián)系，活動(dòng)監(jiān)獄長趙慶民，內(nèi)外配合，越獄成功，跑到武漢。經(jīng)楊獻(xiàn)珍聯(lián)系與湖北省委接上關(guān)系，省委介紹他到上海找黨中央。

1929年12月，黨中央派他同鄧小平一起到廣西。他到廣西后改名何世昌，參加百色起義，任右江前敵委員會(huì)委員。百色起義后，成立紅七軍、紅八軍和右江蘇維埃政府，任紅八軍政治部主任兼軍黨委書記。龍州起義失敗后，大軍撤往欽州。紅八軍軍長俞作榆于1930年9月被敵逮捕殺害。他帶領(lǐng)一部分人到十萬大山打游擊，活動(dòng)于南寧東南和隆安一帶。同年冬，不幸被敵俘虜，押到南寧市關(guān)押，受刑不屈。每天不給飯吃，只喝三碗鹽水度命。

1930年2月1日，代表廣西前委和俞作豫等人一起領(lǐng)導(dǎo)了龍州起義，宣布成立紅八軍，建立左江蘇維埃政府。任紅八軍軍委書記兼政治部主任。10月率殘部進(jìn)入十萬大山打游擊，12月被俘。

1931年2月，在南寧被國民政府槍殺。

何世昌一生最大的亮點(diǎn)就在于跟隨鄧小平和參加領(lǐng)導(dǎo)了龍州起義。作為領(lǐng)導(dǎo)起義和紅八軍最高領(lǐng)導(dǎo)人的何世昌對(duì)起義的準(zhǔn)備和舉行都起了很大的作用。但由于缺乏起義經(jīng)驗(yàn)和領(lǐng)導(dǎo)能力，對(duì)起義的準(zhǔn)備工作做的不夠細(xì)致和深入，對(duì)紅八軍主要軍事領(lǐng)導(dǎo)人過于相信和謙讓，最終導(dǎo)致了紅八軍主力部隊(duì)的失敗。