何尚之年輕時輕佻放蕩，喜歡賭博，不過長大后改變志向走上正道，憑操守為人所稱道。何尚之素來為陳郡人謝混了解，和他交往相處。因為家境貧困，于是出任 臨津 令，后獲劉裕征為府主簿，并隨同北伐 后秦，期間因公事免官。不過，劉裕滅秦后仍因隨同征伐的功勛獲賜爵都鄉(xiāng)侯。 宋少帝即位后，何尚之任廬陵王 劉義真的車騎咨議參軍，當(dāng)時劉義真與執(zhí)政的 徐羨之、 傅亮等不和，何尚之曾作出勸諫但不被接納。

景平二年（424年），徐羨之廢義真為庶人，何尚之遂調(diào)作 中書侍郎。同年 宋文帝即位后，何尚之歷任臨川內(nèi)史、黃門侍郎、尚書吏部郎及左衛(wèi)將軍，直至元嘉八年（431年）尚之父何叔度去世，何尚之才離職守喪，守喪期完結(jié)后便復(fù)任左衛(wèi)將軍，領(lǐng)太子中庶子。何尚之一向喜好文學(xué)義理，常能儀態(tài)從容地玩賞聚會，很受宋文帝賞識。

元嘉十二年（435年）遷任 侍中，并像從前一樣兼任太子中庶子，不久又改領(lǐng)游擊將軍。

元嘉十三年（436年），彭城王 劉義康想任命其親信司徒左長史劉斌為丹陽尹，宋文帝不答應(yīng)。于是就任命何尚之為丹陽尹，何尚之在丹陽外城南外建造宅院，設(shè)置玄學(xué)校，聚集學(xué)生。東海人徐秀、廬江人何曇、黃回、潁川人荀子華、太原人孫宗昌、王延秀、魯郡人孔惠宣，因為仰慕丹陽郡興盛的玄學(xué)前來游學(xué)，稱為南學(xué)。

何尚之雖與義康近臣 劉湛是姻親，但他們關(guān)系并不親密，劉湛想兼任丹陽尹，于是宋文帝改任何尚之為祠部尚書，兼任國子祭酒。何尚之感到很不平。元嘉十七年（440年），宋文帝誅殺劉湛，何尚之遷 吏部尚書。后 國子學(xué)建成，宋文帝讓尚之領(lǐng)國子祭酒，及后又領(lǐng)建平王師，轉(zhuǎn)任 中書令、中護(hù)軍。

元嘉二十二年（445年），何尚之遷尚書右仆射，加 散騎常侍。早在宋文帝消滅義康親黨時，何尚之認(rèn)為得宋文帝親待、參與機(jī)密、時任左衛(wèi)將軍的 范曄有異志，于是就稟告宋文帝應(yīng)當(dāng)出京任職廣州，如果范曄在京城謀亂事成，不得不對其施加刑罰，如此屢次誅殺大臣，有傷皇化。不過文帝以范曄未露形跡，且為免被認(rèn)為容不下有才之人，故沒有調(diào)走他。至此年，范曄與 孔熙先等謀立劉義康的事被揭發(fā)，宋文帝稱許何尚之有先見之明，然宋文帝看見被捕的孔熙先“望風(fēng)吐款，辭氣不橈”，亦對其十分欣賞，指責(zé)曾任吏部尚書的何尚之道：“讓孔熙先快將三十歲才當(dāng)散騎郎，誰不做賊呀！”同年，宋文帝建玄武湖，并圖在湖中建方丈、蓬萊及瀛州三座仙山，因何尚之懇切進(jìn)諫才打消念頭。當(dāng)時亦在修建華林園，尚之因時值盛夏而進(jìn)諫，望讓工人休息一下，然宋文帝不答應(yīng)，說：“小人常常自己曬背，這點工程不足以使百姓辛勞�！�

當(dāng)時宋文帝到處巡幸，還經(jīng)常秉燭夜游，何尚之又上表勸諫說：“萬乘大國應(yīng)當(dāng)自重，尊威不可忽視，這本應(yīng)是陛下圣心明鑒的，哪里需要用我來說明呢。圣上近來連連游，還經(jīng)常徹夜游賞，朝廷上下群情反對，實在是不能安寧。清理道路而行動，帝王要建立法度，這是古今帝王深深警誡的事，安定的時候不忘記可能會有危險的時候。如果遇上汲黯、辛毗那樣的忠臣，也一定會不惜冒犯龍顏極力勸諫，只是我們這些人碌碌無為，常常心存恭順靜默罷了。臣特別希望陛下稍微采納一下我的誠摯的愚見，想著親自自我省察，不因為我廢棄我的真言，才可以寬慰天下人的期望�！彼挝牡圩罱K也下詔采納了他的意見并嘉獎他。

元嘉二十四年（447年），因應(yīng)民間取較重的古錢中的 銅私鑄 四銖錢問題嚴(yán)重，江夏王 劉義恭建議將古錢定值作大錢，一個當(dāng)兩個小錢，以杜絕私鑄。但何尚之認(rèn)為此舉只增加大錢表面價值，令富者愈富，貧在愈貧；又建議解決私鑄問題應(yīng)從加強執(zhí)法下手，讓懸賞機(jī)制名實俱有，并加強檢舉效率，以求遏止私鑄之風(fēng)。何尚之發(fā)言得 庾炳之等人贊同，不過其時 沈演之贊同義恭提議，宋文帝亦采納其言，遂作推行。不過一段時間后發(fā)現(xiàn)并不便利，于是作罷。

元嘉二十五年（448年），何尚之遷尚書左仆射，加散騎常侍，領(lǐng) 汝陰王師。元嘉二十八年（451年）轉(zhuǎn) 尚書令，領(lǐng) 太子詹事。次年何尚之退休，當(dāng)時文帝不許，何尚之沒有堅持，又再復(fù)職出仕。及后文帝對何尚之就更為倚重，連北伐時給軍隊的物資都交由尚之處理。

元嘉三十年（453年），太子 劉劭起兵弒父奪位，進(jìn)何尚之為 司空、領(lǐng)尚書令。不過武陵王 劉駿等諸王旋即發(fā)兵討伐劉劭，諸王將領(lǐng)參佐們的家眷當(dāng)時還在建康，劉劭遂意圖全部誅殺，只因何尚之成功勸止才得保住性命。同年劉劭兵敗被殺，劉駿即位，即宋孝武帝，以何尚之復(fù)任尚書令，領(lǐng)吏部。孝建元年（454年）遷 侍中、左光祿大夫，領(lǐng)護(hù)軍將軍；不久又辭領(lǐng)護(hù)軍將軍，轉(zhuǎn)加 特進(jìn)，又再領(lǐng)尚書令。

大明二年（458年），何尚之轉(zhuǎn)侍中、左光祿大夫、開府儀同三司。后又曾兼領(lǐng)中書令。大明四年（460年）去世，享年七十九歲，以本官加贈司空。賜謚號簡穆。

何尚之同顏延之從小就很友好，兩人都長得矮小。何尚之常稱顏延之為猿，而顏延之反稱尚之為猴。一次，同去游覽太子西池，顏延之詢問行人：“我兩人誰像猴子？”行人指著何尚之說：“他很像�！毖又�聽了十分高興，但是行人又說：“他像猴子，君卻是真猴子�！�

何尚之在家經(jīng)常戴著鹿皮帽，獲宋孝武帝授予開府時沈慶之卻在殿上戲言：“今日怎么不戴鹿皮冠呀？”

何尚之退休時曾寫下《退居賦》以明志，但議論者都說何尚之堅持不住，最后果然再度出仕。 袁淑因而記錄昔日一些有事跡而無名字流傳下來的隱士，寫成《真隱傳》，用以譏笑何尚之。沈慶之屢辭任命，朝廷屢勸不果，何尚之也曾進(jìn)言相勸，但沈慶之卻答：“沈公不會學(xué)何公那樣去而復(fù)返呀。”令何尚之甚有愧色。

有次，何尚之在家中設(shè)八關(guān)齋，大會朝士，并親自行香。席間，何尚之向王僧達(dá)敬酒，他對王僧達(dá)說：“愿郎且放鷹犬，勿復(fù)游獵�！蓖跎�達(dá)回答：“里養(yǎng)了一只老狗，放了它沒處去，已經(jīng)回來了�！焙紊兄�當(dāng)即氣得面目失色。

劉義�。横岄T有卿，亦猶孔氏之有季路，所謂惡言不入于耳。

《宋書》：江左以來，樹根本于揚越，任推轂于荊楚。揚土自廬、蠡以北，臨海而極大江；荊部則包括湘、沅，跨巫山而掩鄧塞。民戶境域，過半于天下。晉世幼主在位，政歸輔臣，荊、揚司牧，事同二陜。宋室受命，權(quán)不能移，二州之重，咸歸密戚。是以義宣藉西楚強富，因十載之基，嫌隙既樹，遂規(guī)問鼎。而建郢分揚，矯枉過直，籓城既剖，盜實人單，閫外之寄，于斯而盡。若長君南面，威刑自出，至親在外，事不患強。若運經(jīng)盛衰，時艱主弱，雖近臣懷禍，止有外憚，呂宗不競，實由齊、楚，興喪之源，于斯尤著。尚之言并合，可謂識治也矣！

元嘉之時，佛法日益興盛，塔寺與出家僧人日漸增多，隨之也引起了傳統(tǒng)觀念的疑難。為此，何尚之對佛教濟(jì)世之功進(jìn)行了透辟的闡釋，平實了當(dāng)。在于其所稱揚佛教在維系世道人心、輔助現(xiàn)實政治中的巨大作用，言簡意賅，契理契機(jī)，在整個佛教發(fā)展史上產(chǎn)生了廣泛的影響，實開后世具有代表性的佛法輔政論之濫觴，是研究佛教文化與中國原有文化相融通全部過程中之重要一環(huán)。

曾祖：何準(zhǔn)，高尚不應(yīng) 征辟。

祖父：何恢， 南康太守。

父：何叔度，金紫光祿大夫，吳郡太守。

何悠之，官至太常，與 王微交好。

何愉之，新安太守。

何翌之，都官尚書。

何偃，得孝武帝親任，官至吏部尚書、領(lǐng)選。

何鑠，偃弟，宜都太守。

何氏，劉湛子劉黯。

《宋書·列傳第二十六》