1445年4 月23日，年僅15歲卻美麗、熱情、高傲的瑪格麗特嫁給長她8歲的亨利六世，當(dāng)時后者仍稱法國國王且控制著法國北部的一些地區(qū)。她的丈夫婚前精神已經(jīng)不穩(wěn)定，當(dāng)1453年10月13日他們的獨子威斯敏斯特的愛德華出生時，亨利已經(jīng)精神崩潰。

　　瑪格麗特于1448年創(chuàng)立了劍橋大學(xué)王后學(xué)院。

　 　1454年，亨利精神恢復(fù)，約克公爵理查攝政期滿，瑪格麗特要求建立排除約克家族的大國會，這成了內(nèi)戰(zhàn)的導(dǎo)火索。在1455年5月22日的第一次圣奧爾本斯戰(zhàn)役中，蘭開斯特家族戰(zhàn)敗，亨利被俘，但瑪格麗特得以 逃脫并在威爾士和北英格蘭組織抵抗。 1460年12月30日，蘭開斯特家族在韋克菲爾德戰(zhàn)役中取勝，約克公爵理查及其次子拉特蘭伯爵埃德蒙陣亡，瑪格麗特下令將其懸首約克城。1461年2月17日，瑪格麗特在第二次圣奧爾本斯戰(zhàn) 役中擊敗沃里克伯爵，救回了丈夫，并和兒子自作主張不顧丈夫的意見處決了兩個約克家族的騎士。但在3月29日的陶頓戰(zhàn)役中，蘭開斯特家族被約克公爵理查之子愛德華四世所敗，后者登基，亨利六世被廢黜囚禁。

　　為了讓兒子得到繼承權(quán)，瑪格麗特攜子逃往威爾士、蘇格蘭、法國，和法王路易十一結(jié)盟，并在其撮合下與已和愛德華四世 鬧掰的沃里克伯爵結(jié)盟，王子愛德華娶了沃里克的女兒安妮.內(nèi)維爾。1470年10月3日，沃里克復(fù)辟了亨利六世。但當(dāng)瑪格麗特攜子媳返回英格蘭時，沃里克已于1471年4月14日的巴內(nèi)特戰(zhàn)役中被愛德華四世所殺。5月4日，瑪格麗特被迫率軍參加丟克斯伯里戰(zhàn)役，戰(zhàn)敗，她17歲的獨子愛德華戰(zhàn)死，她的丈夫不久也被害。雖然她10年前曾贏得“侵略性、冷酷”的稱譽，但此時已意志消沉。她被囚禁在沃林福德城堡和倫敦塔，直至1475年被路易十一贖回。