沐晟是黔寧王沐英的次子，自少年時代起就不茍言笑，為人沉穩(wěn)，非常喜好讀書，明太祖朱元璋非常喜歡他。后來官任后軍左都督。

建文元年（1399年），沐晟的異母長兄、西平侯沐春逝世。沐春身后無子，故而由沐晟承襲西平侯爵位。等到他就鎮(zhèn)云南的時候，叛蠻刀干孟再次叛亂，明惠帝朱允炆遂拜何福為征虜將軍。何福繼而攻破敵寨并擒拿刀干孟，招降敵軍七萬余人。當時諸蠻分割占據(jù)他的屬地，沐晟一一討平他們。把他鎮(zhèn)守的地方分為三府二州五長官司，又在怒江以西設置屯衛(wèi)千戶所來戍守這里，麓川地區(qū)才安定下來。

起初，岷王朱楩被分封到云南，岷王在云南多有不法之事，建文元年（1399年）六月，建文帝即位之后將他削藩囚禁。

建文四年（1402年），燕王朱棣即位，釋放岷王歸籓，岷王回到與云南之后更加的肆無忌憚，沐晟在一定程度上牽制岷王的作為。岷王非常生氣，向明成祖朱棣上書進讒說沐晟的壞話。明成祖為之訓誡沐晟，并賜書給岷王，稱沐晟的父親有大功于朝廷，不要開罪與他。

永樂三年（1405年），八百大甸進犯明朝邊境，斷絕了貢使，沐晟在車里、木邦討定了八百大甸。

永樂四年（1406年），明朝大加發(fā)兵征討交趾，拜沐晟為征夷左副將軍，與大將張輔走異道從云南進入交趾。所以由蒙自取道在野地披荊斬棘打通道路，奪取了猛烈、掤華等諸關隘。舟船在夜里出了洮水，渡過富良江，與張輔的軍隊會師。雙方共破交趾很多城池，直搗其東西二都，生擒了偽王黎季犛�；爻�之后，沐晟論功被進封為黔國公，歲祿三千石，獲賜子孫世襲公爵的誥券。

之后交趾的簡定復叛，明成祖命沐晟佩征夷將軍之印率軍征討，雙方在厥江大戰(zhàn)，沐晟戰(zhàn)敗。張輔再率領軍隊與沐晟合討交趾，生擒了簡定送到京師。之后張輔回到京師，留沐晟繼續(xù)搜捕陳季擴，沐晟多次戰(zhàn)役都不能攻下。張輔再次率軍出師與沐晟會合，一直追擊到占城，擒獲了陳季擴，之后才班師回朝，沐晟也受到了明成祖的賞賜。永樂十七年（1419年），富州的蠻族叛亂，沐晟率領軍隊前去圍剿，還沒等進攻，派人前去曉以大義，竟然令他們投降了。

明仁宗朱高熾即位之后，沐晟加太傅，并且為他鑄征南將軍之印。之后沐氏繼而鎮(zhèn)守的，都贈與這方寶印。

宣德元年（1426年），交趾的黎利的勢力又開始發(fā)展起來，明廷下詔沐晟和安遠侯柳升一起進討交趾。之后柳升戰(zhàn)敗而死，沐晟也隨之退兵。群臣都彈劾沐晟，明宣宗收回了他的寶印以示懲戒。

正統(tǒng)三年（1438年），麓川思任發(fā)發(fā)動叛亂。沐晟抵達金齒，與他的弟弟沐昂以及都督方政會師。方政為前鋒，擊破了賊兵沿江的諸寨，明軍逐北至高黎共山下，再次擊破了叛軍。

正統(tǒng)四年（1439年）再次攻破其舊寨。方政中了埋伏而死，明軍被擊敗。沐晟也退軍，逐漸因恐懼而發(fā)病，到了楚雄之后逝世。明廷贈他為定遠王，謚號忠敬。

建文元年（1399年）沐晟封侯。當時何福已經(jīng)戰(zhàn)勝擒拿刀干孟、送歸思倫發(fā)回麓川。當思倫發(fā)死后，其部族爭先分搶，沐晟討伐平定麓川。永樂元年（1403年），安南丞相黎季犛殺死國王，并向明朝謊稱陳氏王朝無后，百姓推舉自己當王，明成祖便賜其為王，但陳氏王朝老臣裴伯耆與原國王的兄弟陳天平入京闡明真相，成祖便派使者送陳天平回國即位，但黎季犛父子將明朝使臣與陳天平殺死，成祖大怒，命沐晟為征夷左副將軍，與朱能分兵進攻安南，沐晟從云南進攻，朱能從廣西進攻，但朱能在途中因病去世，張玉之子張輔接替其職，兩人在白鶴會師，打下重鎮(zhèn)多邦，并擒拿黎季犛，論功封黔國公。正統(tǒng)三年（1438年），麓川再次叛亂，沐晟和胞弟沐昂、都督方政會兵攻擊，軍至高黎共山下再破敵軍。

張廷玉《明史》：晟席父兄業(yè)，用兵非所長，戰(zhàn)數(shù)不利。朝廷以其絕遠，且世將，寬假之。而滇人懾晟父子威信，莊事如朝廷。片楮下，土酋具威儀出郭迎，盥而后啟，曰：“此令旨也�！标删面�(zhèn)，置田園三百六十區(qū)，資財充牣，善事朝貴，賂遺不絕，以故得中外聲。

《明史·卷一百二十六·列傳第十四》