郭師古幼時(shí)家貧，無錢買書，向人借讀，過目不忘。身材魁梧，善騎射，明嘉靖末年，倭寇侵犯，郭師古味守城官出謀劃策，使能保全如皋城。1577年（明萬歷五年）中進(jìn)士，任戶部郎中，督師于山東臨清。不久廣東少數(shù)民族叛亂，朝廷調(diào)郭師古為廣州知府。他到任后，即令繪地圖，制定方略，并親臨前線，指揮作戰(zhàn)，很快平定叛亂。次年，父喪，告假回如皋守孝。服滿后，調(diào)任甘肅鞏昌知府。當(dāng)時(shí)陜西發(fā)生叛亂，全省震動(dòng)，郭師古向朝廷上書，獻(xiàn)《安邊十五策》，被朝廷采納，任他為甘肅兵備，鎮(zhèn)守酒泉，兼轄寧夏、平?jīng)龅戎荨Ｋ�整飭軍�?wù)，壁壘一新，陜甘安寧，后又升任陜西布政使左參政。這時(shí)朝中有一部份大臣主和，同時(shí)忌妒郭師古的功勞，進(jìn)言傷害，因而被罷職回歸故里。

著有《百將傳》、《籌邊紀(jì)略》、《八陣圖說》。