布萊恩出生于賓夕法尼亞州西布朗斯維爾。自華盛頓學(xué)院（現(xiàn)為華盛頓與杰斐遜學(xué)院）畢業(yè)后，他在那里執(zhí)教7年；期間他還學(xué)習(xí)法律。1854年，他移居緬因州首府奧古斯塔。

1858年，布萊恩當(dāng)選為州議員；1862年，當(dāng)選為國(guó)會(huì)議員。1869-74年，他出任眾議院議長(zhǎng)。1876年，在共和黨大會(huì)上著名演講家羅伯特·G·英格索爾提名他為總統(tǒng)候選人。但最后布萊恩輸給了拉瑟福德·B·海斯。英格索爾在演講提名中給他的稱號(hào)——羽翼騎士(plumed knight)，卻自此成為了他的代稱。1880年的總統(tǒng)候選人提名中，布萊恩輸給了詹姆斯·艾伯拉姆·加菲爾德。1881年，在加菲爾德任總統(tǒng)的短暫期間，布萊恩出任國(guó)務(wù)卿。

1884年，布萊恩在第一次投票表決中獲得了共和黨總統(tǒng)候選人提名，在大選中卻以微弱之差輸給民主黨候選人格羅弗·克利夫蘭；后者得到共和黨獨(dú)立派的支持。布萊恩也失去了愛爾蘭天主教徒的選票，尤其是在關(guān)鍵性的紐約州。這可能是因?yàn)樾陆棠翈烻·D·伯查德在介紹布萊恩時(shí)曾將民主黨比為朗姆酒、天主教和反叛者的黨派。

共和黨人本杰明·哈里森任總統(tǒng)期間，布萊恩再度出任國(guó)務(wù)卿（1889-92年）。他主張美國(guó)自主控制中美洲的所有運(yùn)河。1892年，他為求得總統(tǒng)候選人的提名而辭職，但最后輸給了哈里森。

《在國(guó)會(huì)的二十年》（Twenty Years of Congress）（2卷本，1884-86年）是他的自傳。