生于意大利阿布魯齊地區(qū)的佩希納，早年入羅馬的耶穌會士學(xué)校，后入馬德里大學(xué)學(xué)習(xí)法律。1624年任教皇軍上尉，此后進(jìn)入羅馬教廷的外交部門任職。1630年1月28日，作為教皇烏爾班八世的使節(jié)為調(diào)解法國、西班牙沖突而去法國，得以謁見宰相黎塞留，受到器重，1639年入法國籍。1641年黎塞留提名馬薩林任樞機(jī)主教，并在臨終前將他推薦給路易十三。1642年馬薩林進(jìn)入樞密院。任幼王路易十四的宰相、教父并得到太后的寵信。

在大仲馬的《二十年后》，他擔(dān)任了法國王后奧地利安娜的情夫主宰了法國的實(shí)權(quán)。但因才能上的限制受到百姓與貴族們的不滿，對方借此掀起了對抗中央權(quán)力的投石黨運(yùn)動。在此困難的情勢下以火槍隊(duì)隊(duì)長的位置籠絡(luò)達(dá)達(dá)尼昂為其效力，隨后又讓達(dá)達(dá)尼昂前往英國協(xié)助克倫威爾。但達(dá)達(dá)尼昂卻與他的三個朋友倒向了英王查理一世，為此馬薩林一度囚禁了達(dá)達(dá)尼昂、阿多斯與波爾多斯。但達(dá)達(dá)尼昂卻靠自己的機(jī)智從牢中出逃并把馬薩林作為人質(zhì)與王后周旋，最后雙方和解。在《布拉熱洛納子爵》中馬薩林也有短暫出場，阻止了年輕的路易十四對英國王室的幫助。而當(dāng)他死時，留下的遺言是讓路易十四不要再立首相。

馬薩林是歐洲一代偉人黎塞留的繼承者，他繼續(xù)了黎塞留的政策，但自身的才能卻無法與那位前任相比，使貴族們得以紛紛向中央政權(quán)挑戰(zhàn)。是以小說中稱其為“那位偉大人物（即黎塞留）的影子”，這也正是馬薩林的悲哀：他有一位過于出類拔萃的前任。（事實(shí)上，直到數(shù)百年后鐵血首相俾斯麥統(tǒng)一德意志，黎塞留為了法國利益對歐洲地理政局作出的影響才被徹底打破。）