亨利十五歲時(shí)成為了蘭斯大主教，當(dāng)其長(zhǎng)兄弗朗索瓦·德·洛林于1639年去世后，亨利于次年繼承了吉斯公爵領(lǐng)。他反對(duì)黎塞留，與蘇瓦松伯爵路易·德·波旁相勾結(jié)，并參與了1641年的拉馬費(fèi)埃戰(zhàn)役。因此，亨利被判處死刑，但他在1641年逃到了佛蘭德斯。1641年，亨利的財(cái)產(chǎn)被國(guó)王以“大不敬（Lèse-majesté）”為由沒(méi)收。死刑被赦免后，亨利于1643年返回法國(guó)，沒(méi)收的財(cái)產(chǎn)也被歸還。為了能實(shí)現(xiàn)其家族對(duì)那不勒斯王國(guó)由來(lái)已久的宣稱(chēng)權(quán)，他于1647年參與了馬薩尼洛起義。同年10月，那不勒斯共和國(guó)（Neapolitan Republic ）宣告成立，新生政權(quán)名義上以亨利為首并懇求獲得法國(guó)的保護(hù)。然而，粗魯冒失的亨利很快就疏遠(yuǎn)了不勒斯人民，其對(duì)紅衣主教馬薩林的影響也微乎甚微。1648年共和國(guó)垮臺(tái)時(shí)，他被西班牙人俘虜，一直被西班牙人關(guān)押到1652年。1654年，亨利對(duì)那不勒斯發(fā)動(dòng)了第二次進(jìn)攻，但以失敗告終，部分原因是西班牙得到了羅伯特·布萊克領(lǐng)導(dǎo)的英國(guó)艦隊(duì)的支持。

后來(lái)，亨利在巴黎定居，成為了路易十四的法國(guó)大管家（Grand Chambellan de France），他因在賽馬和娛樂(lè)上的消費(fèi)負(fù)載累累。亨利也是皮埃爾·高乃依的贊助人，他還曾在亨利的吉斯府�。℉?tel de Guise）借宿。這些年來(lái)，有兩個(gè)女人聲稱(chēng)自己是他的妻子。第一個(gè)女子名為安娜·貢扎加，她后來(lái)成為了錫門(mén)巴拉丁伯爵愛(ài)德華的妻子。安娜似乎于1639年受騙，相信她與亨利的秘密結(jié)婚儀式是真實(shí)的。第二個(gè)女子是孀居的博蘇特伯爵夫人奧諾雷·德·貝格，她聲稱(chēng)自己曾于1641年11月11日在布魯塞爾與亨利結(jié)婚。亨利于1664年在巴黎去世，他的爵位由侄子路易·約瑟夫·德·洛林繼承。1666年3月，羅馬法庭宣布亨利與奧諾雷·德·貝格的婚姻具有法律效力，但國(guó)王和吉斯家族拒絕承認(rèn)這一決議，從而使奧諾雷·德·貝格無(wú)法在亨利去世后繼承他的任何遺產(chǎn)。