亨利十五歲時成為了蘭斯大主教，當(dāng)其長兄弗朗索瓦·德·洛林于1639年去世后，亨利于次年繼承了吉斯公爵領(lǐng)。他反對黎塞留，與蘇瓦松伯爵路易·德·波旁相勾結(jié)，并參與了1641年的拉馬費埃戰(zhàn)役。因此，亨利被判處死刑，但他在1641年逃到了佛蘭德斯。1641年，亨利的財產(chǎn)被國王以“大不敬（Lèse-majesté）”為由沒收。死刑被赦免后，亨利于1643年返回法國，沒收的財產(chǎn)也被歸還。為了能實現(xiàn)其家族對那不勒斯王國由來已久的宣稱權(quán)，他于1647年參與了馬薩尼洛起義。同年10月，那不勒斯共和國（Neapolitan Republic ）宣告成立，新生政權(quán)名義上以亨利為首并懇求獲得法國的保護。然而，粗魯冒失的亨利很快就疏遠了不勒斯人民，其對紅衣主教馬薩林的影響也微乎甚微。1648年共和國垮臺時，他被西班牙人俘虜，一直被西班牙人關(guān)押到1652年。1654年，亨利對那不勒斯發(fā)動了第二次進攻，但以失敗告終，部分原因是西班牙得到了羅伯特·布萊克領(lǐng)導(dǎo)的英國艦隊的支持。

后來，亨利在巴黎定居，成為了路易十四的法國大管家（Grand Chambellan de France），他因在賽馬和娛樂上的消費負載累累。亨利也是皮埃爾·高乃依的贊助人，他還曾在亨利的吉斯府邸（H?tel de Guise）借宿。這些年來，有兩個女人聲稱自己是他的妻子。第一個女子名為安娜·貢扎加，她后來成為了錫門巴拉丁伯爵愛德華的妻子。安娜似乎于1639年受騙，相信她與亨利的秘密結(jié)婚儀式是真實的。第二個女子是孀居的博蘇特伯爵夫人奧諾雷·德·貝格，她聲稱自己曾于1641年11月11日在布魯塞爾與亨利結(jié)婚。亨利于1664年在巴黎去世，他的爵位由侄子路易·約瑟夫·德·洛林繼承。1666年3月，羅馬法庭宣布亨利與奧諾雷·德·貝格的婚姻具有法律效力，但國王和吉斯家族拒絕承認這一決議，從而使奧諾雷·德·貝格無法在亨利去世后繼承他的任何遺產(chǎn)。