建武二十三年（47），沅陵大旱，黎民生活無著，而朝廷征斂仍有增無減。相單程遂率領(lǐng)當?shù)貕延聰?shù)萬起事，奪關(guān)據(jù)縣，懲治貪官污吏，開倉濟貧。鐔城（今芷江、黔陽、洪江、靖州、會同、通道一帶），遷陵（今保靖一帶）、沅陵、辰陽（今辰溪、麻陽、溆浦）諸縣“蠻民”聞風響應(yīng)。光武帝派武威將軍劉尚，領(lǐng)兵萬余，乘船溯沅江而上，鎮(zhèn)壓義軍。相單程知劉尚軍糧少，又不熟悉地形道路，于是屯聚守險，不與接戰(zhàn)，待其糧盡退兵時沿途截擊，全殲劉尚軍。

建武二十四年，相單程攻下臨沅（今常德市），光武帝遣謁者李嵩、中山太守馬成迎戰(zhàn)，又被相軍設(shè)伏擊潰。光武帝大驚，急遣伏波將軍馬援領(lǐng)兵40000余人征討。次年二月，軍至臨沅，相單程趁馬援行軍日久，人困馬乏之機，進行夜襲，中計陷入馬援軍重圍，損失2000多人。被迫退守沅江清浪灘北岸楊家寨、將軍山、關(guān)公埡、楊泗溪、大宴溪、小宴溪等地。馬援軍駐扎沅江南岸壺頭山一帶。相單程憑清浪天險據(jù)守數(shù)月，馬援望江興嘆，一籌莫展。

時值盛夏，天氣酷熱，馬援軍不服水土，軍卒染疫疾死者大半，馬援也病死軍中。監(jiān)軍宋均恐軍心浮動，假借皇帝詔令，任命司馬呂種為沅陵長，持“詔令”與相單程談判議和。相單程考慮到五溪黎民，同意罷戰(zhàn)。和談成功后，相單程被宋均設(shè)計誘殺。