光緒二十二年與邑人周舜卿合資5萬(wàn)兩銀,在上海七浦路開(kāi)辦永泰絲廠， 自任經(jīng)理。因不善經(jīng)營(yíng)，企業(yè)連年虧損,周氏抽資退股，他只得變賣上海的部分房地產(chǎn)，以渡難關(guān)。光緒三十一年，他聘徐錦榮(上海意商華綸絲廠總管車)為永泰絲廠經(jīng)理。徐注重工廠管理和工人技術(shù)訓(xùn)練，重視產(chǎn)品質(zhì)量，精選無(wú)錫“蓮心”優(yōu)良繭子，終于繅出“金(銀)雙鹿”牌優(yōu)質(zhì)白廠絲，在國(guó)際上聲譽(yù)日隆，使永泰開(kāi)始扭虧為盈。至光緒末年，該廠已擁有480臺(tái)繅絲機(jī)，在廠職工1000余名。所產(chǎn)“金雙鹿”絲曾獲美國(guó)紐約萬(wàn)國(guó)博覽會(huì)金象獎(jiǎng)。宣統(tǒng)元年(1909年)，與孫鶴卿等人發(fā)起籌建耀明電燈公司，任副董事長(zhǎng)兼協(xié)理。翌年在無(wú)錫西門倉(cāng)浜里租營(yíng)錦記絲廠。第一次世界大戰(zhàn)期間，該絲廠因產(chǎn)品主銷美國(guó)，未受戰(zhàn)火影響，加上他繭行眾多，原料充足，生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)蒸蒸日上。至20年代初，已擁有永泰、錦記、隆昌(民國(guó)5年創(chuàng)辦)、永盛(民國(guó)7年創(chuàng)辦)、永吉(民國(guó)9年創(chuàng)辦)5家絲廠，繅絲車1814臺(tái)，在廠工人3000多名。繭行發(fā)展到14家，有繭灶532副，成為無(wú)錫絲廠業(yè)之首。此外，在慶豐紡織廠、豫康紗廠也有他的投資，并出任兩廠董事長(zhǎng)。薛南溟憑借自己的經(jīng)濟(jì)實(shí)力和父親的政治余蔭，在無(wú)錫地方上得到官府、士紳、工商界三方面的倚重，聲望日高。

光緒三十四年被推為無(wú)錫紳商學(xué)會(huì)(后改名為自治公所)首任總董。宣統(tǒng)二年又出任縣商會(huì)總理。辛亥革命時(shí)，改任錫金商會(huì)第三任總辦。無(wú)錫光復(fù)后，出任錫金軍政分府司法部長(zhǎng)，厘定了地方新的刑事、民事法制。民國(guó)初年，由張謇引薦加入共和黨。民國(guó)8年10月，他以無(wú)錫絲廠事務(wù)所名義通告同業(yè)：女工放工出廠，均須排隊(duì)接受檢查。自此，無(wú)錫絲廠對(duì)工人普遍實(shí)行抄身制。民國(guó)13年8月，無(wú)錫商界聯(lián)合會(huì)成立，他任會(huì)長(zhǎng)。同年，永泰絲廠改名為永泰公記絲廠，呈請(qǐng)意大利領(lǐng)事館庇護(hù)。民國(guó)15年5月，因上海租地契約期滿，永泰絲廠遷至無(wú)錫大公橋堍永泰隆繭行內(nèi)開(kāi)工生產(chǎn)。至此，他不再直接過(guò)問(wèn)廠內(nèi)事務(wù)，交其幼子薛壽董管理。

民國(guó)18年1月6日，薛南溟病故于無(wú)錫，終年67歲。