伊琳娜女皇單獨執(zhí)政了5年。嚴(yán)格來說，她的正式稱號是basileus（男皇帝）伊琳娜，而非basilissa（女皇）伊琳娜。教皇良三世(Léon III)急于對付他在羅馬的敵人，眼見拜占庭皇位空置（指沒有男性君主），便于800年圣誕節(jié)為法蘭克王國的查理曼加冕，使之成為神圣羅馬皇帝。教皇的舉動被視為對拜占庭帝國和東正教會的極大侮辱，因為從此無論在事實上還是在形式上，羅馬世界再度分裂為東、西兩部分，并在天主教教會和東正教教會之間增添了的又一處裂痕。不過，據(jù)說女皇仍然竭力與查理大帝保持良好關(guān)系，甚至試圖和他結(jié)婚。這項計劃被身為女皇的小叔子也是寵臣的埃迪奧斯所阻止。而查理大帝加冕后，也同樣希望通過與女皇聯(lián)姻使自己的羅馬皇帝的稱號合法化，并促成東西兩大帝國的合并和羅馬世界的再度統(tǒng)一，只是求婚使者剛到君士坦丁堡不久，女皇就被推翻了。

在802年貴族們聯(lián)合起來反對女皇的統(tǒng)治，他們于10月31日發(fā)動宮廷政變，廢黜女皇，并擁立帝國的財政大臣尼基弗魯斯為皇帝，是為尼基弗魯斯一世（Nikephoros I)，伊蘇里亞王朝滅亡。原本傲慢和為所欲為的女皇被流放到王子島，后又流放到萊斯博斯島，被迫靠紡紗維持度日，于第二年（803年）的8月9日病死。

女皇熱衷于恢復(fù)圣像崇拜并實行修道院保護的政策，因此在她死后，帝國修道院的僧侶們把他置于東正教的圣人行列，故世稱圣伊琳娜。