道光十七年拔貢，授兵部七品小京官，遷主事，充軍機章京。二十三年，舉順天鄉(xiāng)試，再遷郎中。　　咸豐十年，擢鴻臚寺少卿。時江南大營潰，總督何桂清棄常州，蘇、常相繼陷。毓瑛疏陳軍事，略曰：“拯溺救焚，其事宜急而不宜緩。搗虛批亢，其事宜合而不宜分。臣前讀都興阿奏，擬自英山由豫境繞赴徐、宿，以達江北，而曾國藩通籌方略，擬分三路進剿，俟八月大舉。竊謂都興阿由豫境以達江北，程途紆遠，非兩月不能到。浙江自蕭翰慶陣亡，江長貴自平望退守，銳氣盡消。以屢潰之孱兵，御剽悍之勍賊，待至八月，松、太、杭、嘉、湖諸郡勢將瓦解，蔓延愈廣，規(guī)復愈難。為今計者，都興阿宜自英、霍取道臨、鳳以抵江北，不過旬日，即由通、泰渡江，直抵江陰，進攻常州、無錫為一路，而以周沐潤所募沙勇副之；鎮(zhèn)江現(xiàn)有兵萬馀，巴棟阿、馮子材、向奎進規(guī)丹陽為一路；薛煥在上海增募勇丁萬人，由嘉定、太倉、昆山進攻蘇州為一路，而命張玉良出嘉興、平望以副之；曾國藩率楚師由寧國取道廣德，進抵嘉、湖為一路，策應諸軍，而令米興朝攻宜興、溧陽，周天受攻高淳、東壩，曾秉忠督長龍船入太湖以副之。攻賊之所必救，據(jù)賊之所必爭。俟曾國藩新募勇至，然后分路進剿，庶於事有濟。”

英、法兩國合兵犯京師，上幸熱河，軍書旁午，樞臣未全從，上命擇章京資深才優(yōu)者佐諸大臣辦事。毓瑛在直久，諸大臣欲舉以應，固辭，遂越次用焦祐瀛。十一年，穆宗即位，諸大臣皆譴罷，乃命毓瑛在軍機大臣上學習行走，遷順天府丞。同治元年，遷大理寺卿，授軍機大臣。二年，擢工部侍郎，調(diào)兵部。三年，江南平，加頭品頂戴，賜花翎，署兵部尚書。四年，擢左都御史，尋授兵部尚書。五年，卒，贈太子少保，謚恭愨。

方端華、肅順擅政，毓瑛獨不附。及佐樞政，廉慎勿懈，每謂：“軍旅大事，患在信任不專，事權不一。古來良將，率以掣肘不能成功�！睍r以為名言云。

曹毓瑛，字琢如，生于嘉慶十八年江陰大司馬街大司馬坊下的一個建自明崇禎末年的古老宅第里。他的祖父曹學禮，字翼庭，父親曹昶字映宸，乾隆年就居住于此。按清御史陳榮紹為他所撰墓志銘記載，他26歲已由拔貢在軍機處任七品京官，道光二十三年朝廷旨曹毓瑛補軍機章京，自此一直在軍機處十余年。

當時清室以鄭親王端華、怡親王載垣為內(nèi)閣，國內(nèi)外不靖，咸豐欲以軍機章京中資深才贍者主持軍機，他認為曹毓瑛在軍機處時間較長，內(nèi)嫻掌故外悉四方，有意舉曹主持軍機。而曹毓瑛托故堅辭。同僚都很奇怪。由此可見，曹對當時朝內(nèi)權臣與內(nèi)宮的矛盾早有覺察。咸豐死后，以鄭怡二親王和協(xié)辦大學士肅順為首的顧命八大臣與二宮之間矛盾更趨尖銳。肅順多次對曹威脅利誘，曹毓瑛以前朝老臣而忠于皇室正統(tǒng)，對肅順等雖有不滿卻不敢表露，只得婉言謝絕并托詞回鄉(xiāng)省親。其隨從長班趙和提醒他應知已獲殺身之禍，不如先發(fā)制人。

曹遂冒生命危險化妝成內(nèi)監(jiān)密入內(nèi)宮，向二宮揭露肅順等在軍機密議圖謀，并奏請立即回鑾。慈禧即與恭親王（咸豐六弟）籌劃對策，在回鑾途中拿下鄭怡二親王及肅順。肅順被斬首至菜市口。后鄭怡二親王亦被賜飲毒酒自盡，這就是清歷史上的“祺祥政變”。政變后建立了以二宮太后為中心、以恭親王為攝政并以文祥（滿人）、曹毓瑛（漢人）為軍機大臣并兼順天府丞的統(tǒng)治（相當于京城市長）。同治元年正月轉大理寺少卿兼宗人府丞，后升大理寺卿；同治三年兼吏部侍郎；同治四年，權兵部尚書。據(jù)史料記載，曹毓瑛于同治五年三月二十日因勞成疾寢疾六日而歿，享年54歲。死后，清皇室賜銀二千兩治喪，并派員護靈回籍，安葬于江陰定山。

光緒十五年，慈禧皇太后為懷念舊臣，賜親筆題“砥礪廉隅”四字的貼金匾額一方，懸于曹毓瑛故居正廳（即現(xiàn)司馬街曹毓瑛故居）。后金匾移傘墩曹氏宗祠，在“文革”中毀失。

關于曹毓瑛的傳說也很多。有傳說他與慈禧關系曖昧，在深宮被同治撞見，曹回府第后即舔鶴頂自盡（一品大員在朝珠下面有一顆紅的珠子，系鶴頭頂首制成，劇毒）；有傳說他辭官后在常州自盡等。此說法毫無根據(jù)，純屬無稽。因為當時有一些臣民因恨慈禧垂簾喪權辱國，而曹毓瑛又是慈禧的寵臣，所以自然對曹毓瑛有一種片面的看法，再加上清廷喪權辱國的一些條約的簽訂均在此之間，但此時曹毓瑛已去世多年。據(jù)臺灣作家高陽根據(jù)清史和故宮的一些資料而寫成的小說《玉座珠簾》內(nèi)對曹毓瑛在清咸豐同治期間的各項活動，可以看出曹毓瑛其人其事和其才能。此雖為小說，但他確實在慈禧和肅順等八大顧命大臣之間奪權斗爭中為維護清宮正統(tǒng)起了很大作用，因而受到慈禧的恩寵。在當時政治背景中，他不屈服于肅順的威脅利誘而以三朝老臣忠于清室，輔保二宮，他的保守和正統(tǒng)思想比較典型。

“祺祥政變”之后，文祥奉旨查抄肅順府第，在肅順府第內(nèi)的一個保險箱內(nèi)發(fā)現(xiàn)大批達官們給肅順的秘密信件。其中很多是支持肅順密謀的權貴。這批重要的密件被送至軍機處曹毓瑛手中，如按清律將牽連的不下數(shù)百人之多。曹向恭親王建議皇上沖齡，垂簾尚未實行，不宜大批殊殺朝臣，不如秘而不宣，付之一炬。恭親王對曹毓瑛向來視如左右手臂，對曹言聽計從，當即同意銷毀，這樣一來，免遭株連的內(nèi)外官員達百余人之多。

同治三年，曹毓瑛省親后回京，太后慈禧召見，詢及江陰風景如何。曹奏江陰濱臨長江之口，環(huán)山臨水，風景秀麗，有十大名山。太后問有哪十大名山，曹毓瑛即口占一詩：“君黃龍鳳長，稷定桂（諧音龜）花香”，有歌頌皇室取悅太后之意。太后大喜。曹當即奏山民貧苦，能請朝廷下憫，太后準免除江陰山民稅賦，為家鄉(xiāng)江陰做了一件好事。

曹毓瑛自道光進京為官至同治五年去世，歷位三朝，由七品小京官至軍機章京起直至兵部尚書一品的大吏及清廷賜以紫禁城騎馬太子少保等最高榮譽，不可不謂顯赫一時。但是他為官清廉，他沒有在京城或家鄉(xiāng)購田置產(chǎn)建造府第。雖然他的幾個兒子也都在外做官，但都很清貧，身后囊空如洗。他的故居依然是他祖父曹氏十四世的曹學禮堂所置的一座明末古建（大司馬坊下的曹氏宅第保留移建了一進，即現(xiàn)曹穎甫故居）。民國以來，他的子孫后代大都以教書為業(yè)。