薛祿早年在北平從軍。1399年（建文元年），燕王 朱棣起兵靖難，薛祿隨軍奪取北平九門。 真定之戰(zhàn)時，薛祿生擒左副將軍李堅，因功升任 指揮僉事。此后，薛祿隨朱棣援救 永平（今河北 盧龍），攻克 大寧（今內(nèi)蒙古 寧城）、富峪（今河北 平泉北）、會州（今河北平泉西南）、 寬河（今河北寬城），并回軍北平，進封 指揮同知。

1400年（建文二年），燕軍攻打 大同，薛祿擔任先鋒。 白溝河之戰(zhàn)后，薛祿率軍追擊南軍，一直追到濟南，升任 指揮使。十二月，薛祿率五十騎在 東昌（今山東聊城）擊敗南軍數(shù)百人。當時，朱棣戰(zhàn)敗，退回北平。 盛庸命 真定諸將屯兵 威縣、 深州，截斷燕軍退路，但都被薛祿擊破。

1401年（建文三年），燕軍大戰(zhàn) 滹沱河，右軍退卻。薛祿策馬馳援，前后沖陣數(shù)十次，大破南軍，追擊至 夾河。單家橋之戰(zhàn)時，薛祿被南軍大將 平安生擒，但他奮力掙脫繩索，拔刀殺死守卒，飛馳而回，又繼續(xù)作戰(zhàn)，終于擊敗平安。此后，薛祿又攻破 順德（今河北 邢臺）、大名、 彰德（今河南安陽）、西水寨，生擒都指揮花英。

1402年（建文四年），薛祿趁勝攻破 東阿、 東平、 汶上，并在淝河、小河、靈璧等戰(zhàn)役中，戰(zhàn)功卓著。六月，朱棣攻入南京，不久稱帝，是為 明成祖，并擢升薛祿為都督 僉事。

1408年（永樂六年），薛祿升任 都督同知。1410年（永樂八年），薛祿又充任 驃騎將軍，隨成祖北伐，并升任右都督。

1412年（永樂十年），薛祿上奏道：“自古以來，用人必先進行教育。若不在閑暇時期教育武臣子弟，恐怕將來有戰(zhàn)事時，沒人可以委任�！背勺嫔畋碣澩�，便命他操練各地送來的數(shù)萬幼軍。

1417年（永樂十五年），薛祿改任 行在后軍都督，管理北京營造事務。1420年（永樂十八年）， 明成祖遷都北京，封薛祿為奉天靖難推誠宣力武臣、陽武侯，世祿一千一百石。

1423年（永樂二十一年），薛祿再次隨 明成祖北伐，并率領 右哨，回軍后又討平長興群盜。1424年（永樂二十二年）。薛祿再次統(tǒng)領右哨，隨成祖北伐。后來，成祖病逝， 明仁宗繼位，命薛祿掌管 左軍都督府，加封太子太保，賜 鐵券。

1425年（洪熙元年），薛祿充任 總兵官，鎮(zhèn)守邊塞，不久因擒獲敵寇有功，增俸祿五百石。后來，仁宗給鎮(zhèn)邊眾將頒發(fā)將軍印。薛祿被任命為鎮(zhèn)朔大將軍，巡視開平，到達大同邊塞。

不久， 明宣宗繼位，薛祿被召回京師，并陳述守衛(wèi)邊疆的五項事宜，再次奉命巡邊。1426年（宣德元年），漢王 朱高煦在 樂安州（今山東惠民）起兵造反，明宣宗親征討伐，并以薛祿為先鋒。

八月，朱高煦投降，薛祿與尚書 張本奉命留守樂安。1427年（宣德二年），薛祿又巡視 畿南各府，并嚴肅軍紀，不許軍士擾民。后來，薛祿再次擔任鎮(zhèn)朔大將軍，北上巡視開平，此后駐扎在 宣府（今河北 宣化）。

這時， 瓦剌進犯開平，撤軍時在三百里外扎營。薛祿率精兵晝伏夜行，三天后趕到敵營，派輕騎沖鋒，大破敵軍。薛祿回軍后，見敵軍跟蹤在后，又將其擊敗。不久，薛祿被召回京師。

1428年（宣德三年），薛祿隨宣宗北征，在寬河擊敗敵軍，并留守 薊州、永平。此后，薛祿數(shù)次擔任鎮(zhèn)朔大將軍，巡視邊防，保護糧餉。

1430年（宣德五年），薛祿在 鳳凰嶺擊破敵軍，加封 太保，他還建議朝廷在 永寧衛(wèi)的團山、雕鶚、赤城、云州、獨石等地筑建城堡，以防御敵軍。

不久，朝廷調發(fā)軍民三萬六千人前去筑城，又命 精騎一千五百人隨行保護，并讓這些人都聽從薛祿調遣。臨行前，宣宗賦詩，將薛祿比作古代的賢人 仲山甫、 南仲。薛祿得知詩意后，道：“薛祿不敢比作前賢，但豈敢不勉力圖報皇帝圣恩�！�

同年六月，薛祿患病，宣宗便把他召回京師。七月，薛祿病逝，終年七十三歲，追贈鄞國公，謚號忠武。

相傳，薛祿出生時大雨突降，恰巧有兩個指揮使路過薛家，敲門敲不開，便在門外避雨。他們見房頂上喜鵲成群地聚集，爭著用翅膀覆蓋漏雨的地方，覺得很奇怪。一會兒，薛祿的父親出來，指揮這才知道這家剛生了個兒子。指揮使驚奇的道：“這個孩子日后必定非常顯貴！不然怎么會有喜鵲為他遮雨，指揮使來為他看門？”

楊士奇：為將智勇兼?zhèn)�，常事先籌劃，用心之至，以夜繼日。故所向成功，未嘗敗北。問一但臨陳中矢石，裹創(chuàng)赴斗，無進無退。公祗事三圣，涉歷多，用志篤，鞠躬盡瘁，以效臣職。故能建功國家，流光簡冊，致身富貴，垂慶后昆，其非古名將之流，而今之不可多見者。

張廷玉：祿有勇而好謀，謀定后戰(zhàn)，戰(zhàn)必勝。紀律嚴明，秋毫無犯。善撫士卒，同甘苦，人樂為用�！熬鸽y”諸功臣， 張玉、 朱能及祿三人為最，而祿逮事三朝，巋然為時宿將。

曾祖：薛安，追贈侯爵。

祖父：薛大，追贈侯爵。

父親：薛遇林，追贈侯爵。

妻子：李氏，封陽武侯夫人。

兒子：薛勛，早卒。

第二代：薛詵，薛祿之孫，宣德七年（1432年）襲爵。

第三代：薛琮，景泰四年（1453年）襲爵。

第四代：薛倫，成化十二年（1476年）襲爵。

第五代：薛翰，嘉靖九年（1530年）襲爵。

第六代：薛鋹，薛翰族子，萬歷五年（1577年）襲爵。

第七代：薛鉦，薛鋹之弟，襲爵時間不詳。

第八代：薛濂，襲爵時間不詳，崇禎十七年（1644年）遇害。

《明史·卷一百五十五·列傳第四十三》

陽武侯墓，又名薛武侯墓， 位于青島 黃島區(qū) 薛家島鎮(zhèn)，墓道有 石翁仲、石相生（石獸）、石柱，有楊士奇題刻的《陽武侯追封鄞國公謚忠武薛祿 神道碑銘》。