天正10年（1582年）神保相茂出生 ，其家族是越中神保氏的同族，其父神保春茂一系是從神保長誠處分家而來的、其家族代代作為紀伊國有田郡石垣鳥屋城居住的畠山氏尾州家的家臣。后來畠山氏沒落后、神保相茂之父神保春茂仕奉豐臣秀長、豐臣秀吉。被授予大和國6,000石的俸祿。其后神保春茂病死，神保相茂繼承家督之位。

慶長5年（1615年），5月7日水野勝成隊在船場口受到明石全登部隊攻擊而陷入混亂，激戦中神保相茂部隊的32名騎兵和293名雜兵全部被殲滅，神保相茂本人也在此戰(zhàn)中戰(zhàn)死。江戶幕府的公式記錄『德川実紀』（『臺德院殿御実紀』）中記載神保主從在5月7日與明石隊的激戦中全滅。（此の戦に大和組の神保長三郎は、主従共に三十六騎馬同枕に討ち死にす）

據(jù)傳神保相茂之死是因為突然受到己方的伊達政宗鐵炮部隊射擊而潰滅。島津氏的『薩藩舊記』就有伊達政宗因討伐己方而受到其他大名嘲笑的記錄。據(jù)『大坂夏陣推察記』記載因神保相茂部隊受攻擊后潰敗，沖擊伊達軍本隊，伊達軍按照軍法不分敵我進行射擊，使得神保相茂部隊潰滅，神保相茂本人戰(zhàn)死。

神保相茂死后，神保家遺臣曾就此事通過水野氏和本多正純向幕府告狀，要求對伊達政宗做出處罰。但僅僅7千石的外樣旗本神保氏不能與60萬石的大大名伊達氏相爭，最終幕府沒有對伊達政宗作出任何懲罰。