2004年，在劉之冰、潘雨辰主演的生活情感劇《極度性騷擾》中飾演韓冬。

2005年，出演王晶執(zhí)導(dǎo)的古裝武俠劇《八大豪俠》，飾演“飛賊”風(fēng)一陣。

2006年，在都市生活劇《紐約人在北京》中飾來京創(chuàng)業(yè)的鄉(xiāng)下人“來雙喜”。

2008年，參演王晶執(zhí)導(dǎo)，張衛(wèi)健主演的動作功夫劇《仁者黃飛鴻》，以及古裝探案喜劇《十大奇冤》。

2010年1月，在紀傳體古裝神話劇《天地姻緣七仙女》中飾演董永。在霍建華、劉詩詩主演的古裝武俠劇《怪俠一枝梅》中飾演梁日。參演董潔、潘粵明主演的武俠劇《新萍蹤俠影》；9月，在都市情感《給你生命給我愛》中飾演搖滾樂手“華越”。領(lǐng)銜主演古裝愛情電影《真命天妃》飾太子朱祐樘。

2011年，與陸玲領(lǐng)銜主演抗日反特劇《鎖俠》。同年，在武俠玄幻劇《大唐雙龍傳之長生訣》中飾演嶺南宋閥少閥主“宋師道”。

2012年，搭檔王海地、陸玲主演抗日諜戰(zhàn)劇《天堂馬幫》。與劉筱筱、屈菁菁共同主演的文藝片《飄落的羽毛》獲得第37屆加拿大蒙特利爾國際電影節(jié)處女作獎。在釋小龍、蔡文靜主演的近代傳奇劇《無敵鐵橋三》中飾演江行遠的大徒弟“趙乾”。5月，參加第三屆北京高校聯(lián)合電影節(jié)閉幕式暨頒獎典禮。6月，受邀參加“致敬·中國夢”盛典活動，并獲“最佳青年榜樣獎”。

2013年，在都市情感劇《我在北京·挺好的》中飾演談陽；5月22日，鄭皓原攜手張恒參加第三屆北京高校聯(lián)合電影節(jié)閉幕式暨頒獎典禮，并頒發(fā)“最佳攝影獎”。

2014年1月，鄭皓原與倪景陽受邀參加《挑戰(zhàn)名人墻》錄制，與神廚們一起舉辦年夜飯盛宴；同年，出演年代懸疑情感劇《深宅雪》，飾演方梓浩。同年，出演高偉寧執(zhí)導(dǎo)的年代電影《苗山花》，飾演小羅山一角，該片成功入圍第四十屆蒙特利爾國際電影節(jié)主競賽單元。

2015年，主演當代涉案類題材電視劇《神探紅桃六》，飾演石頭。

2016年，在吳畏執(zhí)導(dǎo)的文藝電影《擇日救贖》中飾演職場精英江大衛(wèi)；11月，與馬思純、盛一倫聯(lián)袂主演傳奇劇《將軍在上》，在劇中飾演掌管科舉二審的主事海威寧，這是鄭皓原首次出演文官。

2017年1月，出演陶秋普執(zhí)導(dǎo)的諜戰(zhàn)劇《怒放的青春》，在劇中飾演有著超群記憶，能過目不忘的奇才特工梁融；同年，攜手李菲兒主演霍志楷執(zhí)導(dǎo)的古裝偶像劇《龍鳳店傳奇》，劇中飾演長庚；同年，主演古裝宮廷劇《花落宮廷錯流年》，劇中飾演胤禛。

2020年1月5日，主演的電視劇《步云衢》開機。4月7日，參演的電視劇《清平樂》定檔在湖南衛(wèi)視、騰訊視頻播出，在劇中飾演蘇舜欽。4月14日，參演的電視劇《獵狐》定檔在中國大陸播出，在劇中飾演萬馬匯經(jīng)理。

2012年10月，在云南拍攝電影《飄落的羽毛》期間，鄭皓原與劇組全體成員在云南省玉溪市磨盤山國家森林公園進行了公益植樹活動。

2013年3月，鄭皓原受邀出席小母牛聯(lián)益峰會暨小母牛聯(lián)益慈善之夜拍賣會，助力慈善事業(yè)。

2016年，受邀參加第二屆三江源國際公益挑戰(zhàn)賽，以自駕、騎行、徒步等方式環(huán)玉樹騎行，為西部千萬兒童健康成長助力。

鄭皓原演技精湛，演出很有真實性。友情出演《我在北京.挺好的》雖戲量不多，但精湛出色的演技將片中姐弟之間感人的親情表現(xiàn)的細膩真實，淋漓盡致，觸碰人們心底對親情最原始的記憶，令觀眾仿若置身故事其中，認真去體會和感悟人生的“舍”與“得”。（網(wǎng)易娛樂評）

鄭皓原在電視劇《八大豪俠》、《新萍蹤俠影》、《怪俠一枝梅》中的出色表現(xiàn)，其純熟的演技和俊朗的外形，深得觀眾喜愛。在電視劇 《青春拋物線》飾楚天、《新萍蹤俠影》飾演周山民，給人留下難以忘懷的角色。（新華網(wǎng)評）