保羅四世登位后，即將樞機主教人數(shù)增加到40名，15世紀以前一直沒超過30人。卡法拉重用自己的侄子，偏聽他們的計謀。他十分欣賞吉斯萊烏里，在登上教皇法座后連連委以重任，吉斯萊烏里以對付異端分子手段毒辣而著稱。1566年當了教皇，稱號庇護五世。

1552年，神圣羅馬帝國皇帝查理五世準備退位，由他弟弟斐迪南一世繼承帝國。保羅四世以此事事先未經(jīng)前代教皇允許，拒絕承認，繼續(xù)與哈布斯堡王朝保持敵對關(guān)系。1555年，保羅四世同法蘭西結(jié)成同盟，準備把西班牙軍隊趕出那不勒斯。于是和西班牙國王腓力二世開戰(zhàn)。1557年西班牙軍隊在法蘭西境內(nèi)的圣康坦獲勝，阿爾瓦公爵的軍隊逼近羅馬，迫使保羅四世同西班牙議和。

1555年9月25日，神圣羅馬帝國頒布《奧格斯堡合約》，這是德意志新舊教諸侯暫時妥協(xié)的產(chǎn)物。和約表示容許德意志境內(nèi)基督教新教路德宗與天主教共存，各幫諸侯不得因宗教原因互相戰(zhàn)爭。根據(jù)教隨國定的原則，各邦諸侯可自己選擇信奉天主教或者路德新教，路德新教在德國取得合法地位，其他新教任然非法。1552年前沒收的天主教財產(chǎn)不再發(fā)還，和約進一步擴大了諸侯的勢力，加深了德國的分裂。也損害了天主教在德國的利益，保羅四世決定加以決絕。

在英格蘭，許多天主教隱修院地產(chǎn)已經(jīng)被變賣，保羅四世堅持必須一律歸還，還宣布伊麗莎白一世繼承英格蘭王位應向教皇提請允許，但英格蘭沒有聽從他的意見。1558年伊麗莎白即位，1559年實現(xiàn)宗教和解，把瑪麗女王所廢止的一切有關(guān)宗教改革問題的赦令予以終止。重新頒布《至尊法案》，重申國王是教會的首腦，一切教職人員必須宣誓效忠女王。女王還命令編訂《39條信綱》，并與1571年在國會通過，成為國教會信綱。這個文件實質(zhì)上是為政治需要而編的政治文件，在以后的英國社會政治生活中發(fā)揮巨大的作用。

他特別討厭米開朗琪羅在西斯廷教堂里繪制的大量裸體人像，于是命人給畫上的人物都添上衣服，這毀了不少藝術(shù)珍品。完成這項任務(wù)的畫家丹尼爾·達·伏爾特拉從此便落得個"畫褲子的"的外號。保羅四世執(zhí)掌教廷期間，宗教迫害恐怖事件和暴力不斷發(fā)生。當時天主教內(nèi)有人懷疑宗教改革運動在一定程度上是猶太人鼓動起來的，保羅四世附和這種觀點，教皇以猶太人當年殺害了耶穌為旗號，采取前所未見的兇狠手段對猶太人進行殘害。他把羅馬的猶太人趕進猶太區(qū)，命令他們把自己的財產(chǎn)以極低的價格轉(zhuǎn)讓給天主教徒，他的做法比納粹早了400多年。他還讓猶太人戴上區(qū)別身份用的黃帽子，規(guī)定他們不能和天主教徒結(jié)婚，也不得為天主教徒行醫(yī)看病。猶太教堂遭到拆毀，猶太教的經(jīng)文被燒成了灰燼。

1557年，保羅四世將查禁書刊主教列入教廷組織，還于1559年親懷著保持正統(tǒng)的強烈愿望制訂了《禁書索引》，禁止閱讀61個出版商的全部書籍。其中包括1555年被保羅四世判為異端的人文主義泰斗，保羅四世的朋友德西德里烏斯·伊拉斯謨的著作。這是思想鉗制史上的一座里程碑，其余威一直延續(xù)到20世紀。從薄伽丘到哥白尼等一系列人物全都被及時地請進了后來不斷增加的黑名單，此外一切不是用拉丁文寫的《圣經(jīng)》也都被打入了地獄。保羅四世死后，下一任教皇庇護四世出版了禁書目錄。