民國11年，毛考入北京大學(xué)文科預(yù)科，民國13年入北大哲學(xué)系。三年級時轉(zhuǎn)入武昌文華大學(xué)圖書�？茖W(xué)習(xí)，畢業(yè)后留校作助教。后得校長沈祖榮允許，帶薪復(fù)學(xué)于北大哲學(xué)系。民國20年秋畢業(yè)，仍回文華圖專，歷任助教、講師、副教授、教務(wù)長兼教授。抗日戰(zhàn)爭期中該校遷重慶，毛隨之返川。毛此時在文華圖專主持開設(shè)了我國最早的檔案管理�？�。民國33年，休假回鄉(xiāng)，與同窗在白花鎮(zhèn)籌辦了宜東初級中學(xué)并擔(dān)任教職。次年假滿，返原校執(zhí)教。民國36年，文華圖專遷回武昌，毛因病未能隨往，受聘于四川大學(xué)，作教授兼圖書館館長，至1960年病逝。

毛在文華圖專及四川大學(xué)主講《中國目錄學(xué)》、《中文圖書編目》，也曾講授《文史哲概論》。他對我國圖書和檔案管理教育事業(yè)的發(fā)展付出了大量的心血，為各級各類圖書館及檔案管理培養(yǎng)了眾多人才，他們中有的成為專家、學(xué)者。在川大圖書館任館長時，對館藏圖書進(jìn)行全面編目。他對目錄學(xué)的研究范圍廣涉中西，被稱為自成一家的中國近代目錄學(xué)家。

毛坤對檔案管理研究頗深，有不少精辟的見解。他在《檔案處理中之重要問題》一文中所提出的“管理檔案處的行政組織的設(shè)想”，即建立國家、省、縣三級管理機(jī)構(gòu)的設(shè)想，建國后已在全國實施。1957年國家檔案館公布的《中國國家檔案館規(guī)程草案》即是由他受命起草。

毛坤一生著述甚豐，已出版的有《中國目錄學(xué)》、《中外目錄學(xué)與目錄學(xué)家》、《圖書館趨勢》、《建國教育中之圖書館事業(yè)》、《中國人名之研究》、《大學(xué)圖書館問題》、《著錄西洋古印本書應(yīng)注意的幾點》、《圖書館與博物館》、《西洋圖書館史略》（美國薩費基著、毛坤譯）、《圖書館的中國化問題》、《西文史部目錄學(xué)》、《書目答問補(bǔ)正批注》、《版本溯源》等數(shù)十冊，備受學(xué)術(shù)界推崇。

毛暇時以詩詞自娛，新體、舊體皆樂而為之，尤愛律詩。在重慶江北期間所作，曾收為《廖園集》，晚年又集有《鐵爐詩稿》皆毀于“文化大革命”中。