1904年就讀于北京求實學堂，1906年返豫入省體校學習，畢業(yè)后回鄉(xiāng)教書。1925年8月，黨組織在柳林開辦平民夜校，周性初任教員。同年冬，加入中國共產(chǎn)黨。1926年春，受黨組織委派，到廣州農(nóng)民運動講習所學習。同年10月，任中共柳林支部書記。在他的積極組織和具體指導下，柳林成為信陽縣農(nóng)民運動的中心區(qū)，在發(fā)展農(nóng)民協(xié)會的基礎(chǔ)上，組建了黨領(lǐng)導的農(nóng)民自衛(wèi)武裝，為保衛(wèi)北伐軍后方，做出了重要貢獻。1929年周性初任南鄉(xiāng)支部書記。為保持同鄂豫皖蘇區(qū)的聯(lián)系，縣委在他的住處設立交通點，由他具體負責聯(lián)系事宜。他在自家開了一個油坊和紅煙店，籍此接待和護送了許多來信陽巡視、開會、指導工作及往返鄂豫皖蘇區(qū)的領(lǐng)導干部。其時，蘇區(qū)遭敵封鎖，軍用物資奇缺。周性初通過各種關(guān)系，沖破層層關(guān)卡，從雞公山、漢口等地購買大量軍用物資和藥品運往蘇區(qū)。他還設法收集情報，配合蘇區(qū)紅軍，奇襲柳林、李家寨火車站，重創(chuàng)敵軍。1932年冬，國民黨對鄂豫皖蘇區(qū)發(fā)動返革命“圍剿”，在極其困難的條件下，他協(xié)助省工委和信陽黨組織及時地把部分醫(yī)藥、干部、醫(yī)生送往蘇區(qū)，配合蘇區(qū)軍民粉碎了敵人的“圍剿”。1934年春，鄭位三帶人在信南創(chuàng)建游擊根據(jù)地，并在周性初家建立鄂豫皖省委交通站，周性初任站長。同年9月，由于叛徒出賣，他先后兩次被捕。后經(jīng)黨組織多方營救出獄。1936年，周性初以貨郎擔的身份，為信南山區(qū)紅軍游擊隊傳遞情報。同年夏，遭國民黨通緝。此時，他肝病惡化，隱蔽在信西白龍?zhí)队H戚家，被敵區(qū)長偵知，將其逮捕。11月3日晨，英勇就義，終年53歲。