出身長州藩武士家庭的次子，幼名岡村直矩，十四歲時(shí)，過繼給毛利藩武士佐久間竹之允為養(yǎng)子，兩月后，竹之允病死，遂繼承其家業(yè)并姓佐久間。曾跟大村益次郎學(xué)習(xí)西洋兵法，曾參加戊辰戰(zhàn)爭。1872年4月8日初任陸軍大尉，1874年4月5日任熊本鎮(zhèn)臺參謀長。以陸軍中佐跟隨西鄉(xiāng)從道遠(yuǎn)征臺灣。1875年4月14日任步兵第6聯(lián)隊(duì)長。率部參加西南戰(zhàn)爭，1881年2月7日晉升陸軍少將，任仙臺鎮(zhèn)臺司令官。1885年步兵第10旅團(tuán)長，1887年5月23日封男爵。1888年5月14日任第二師團(tuán)首任師團(tuán)長。甲午中日戰(zhàn)爭開始的時(shí)候在廣島大本營，后來在大山巖元帥的第二軍編成內(nèi)參加攻占威海衛(wèi)，消滅了北洋艦隊(duì)。1895年4月5日就任占領(lǐng)地總督，8月20日升子爵。回國后歷任近衛(wèi)師團(tuán)長，中部都督。1898年9月28日晉升陸軍大將。1902年休職，1904年五月，日俄戰(zhàn)爭時(shí)出任東京衛(wèi)戍總督，因?yàn)樽艟瞄g曾經(jīng)參與對遠(yuǎn)征臺灣的牡丹社事件，日本遂決定啟用他擔(dān)任總督。接替即將擔(dān)任滿洲軍參謀總長的兒玉源太郎為第5任臺灣總督（1906-1915），授予勛一等旭日桐花大綬章，1907年9月21日升伯爵。其在任期間，在后藤新平的幫助下，積極鎮(zhèn)壓漢人之反抗，自北埔蔡清琳、羅福星、張火爐，以及林老才，至少鎮(zhèn)壓了十次抗日事件。佐久間左馬太對臺灣人民的血腥鎮(zhèn)壓的行為,可以算得上是侵華戰(zhàn)犯.　日本領(lǐng)臺以后，臺灣全島的漢人抗日活動在一段時(shí)間后逐漸趨于平息，日本政府遂將目光轉(zhuǎn)向理番事業(yè)，并且決定采用武裝鎮(zhèn)壓的手段來對付原住民。佐久間在任內(nèi)不斷地對原住民用兵，其有名的"五年理蕃計(jì)畫"，以北討泰雅族，南撫布農(nóng)族為原則。擴(kuò)張隘勇線，且架設(shè)高壓電鐵絲網(wǎng)、埋設(shè)觸發(fā)性地雷及電氣地雷以圍堵蕃界。更親自督軍討伐大嵙崁、北勢番、馬利可宛、奇那濟(jì)、太魯閣諸蕃，其中最有名就是"太魯閣"之役（大正3年，1914年），總部就設(shè)于石門山山下。他把全島共分十二區(qū)作戰(zhàn)，動員軍警一萬余人，以血腥手段強(qiáng)力鎮(zhèn)壓原住民之反抗。在行政方面，他于1909年將全島二十廳政區(qū)并合為十二廳，并以其面積及財(cái)經(jīng)地位之輕重分為三等級，其中臺北、臺中、臺南為一等廳，新竹、嘉義、阿猴（屏東）為二等廳，其余宜蘭、桃園、南投、臺東、花蓮港、澎湖均為三等廳。而為搜括臺灣資源，積極進(jìn)行產(chǎn)業(yè)開發(fā)，大肆擴(kuò)建基隆港與高雄港，辟建阿里山森林鐵道以利林木之采伐和運(yùn)輸。此外，他更積極移置宗主國的日本農(nóng)民來臺，以期增加日人之比率以有效控制本島，乃在花蓮港廳和臺東廳兩地漢人較少的地方開辟吉野、豐田、林田、旭、鹿野、鹿寮、敷島等許多「日本村」，移入數(shù)千位日本農(nóng)民。當(dāng)理番事業(yè)告一段落之后，隨即卸下總督職務(wù)。是臺灣總督中在任最久的一個(gè)。卸任后返日未久，就在1915年8月5日去世。年七十二。