毛忠的曾祖父哈喇歹在洪武初年歸附明朝，從一名士卒升到千戶，后來戰(zhàn)死。祖父拜都從征哈密時(shí)，也戰(zhàn)死。父親寶因驍勇而充任總旗，官至永昌百戶。

根據(jù)《國朝獻(xiàn)徵錄》的鄧廷瓚作《伏羌伯贈(zèng)伏羌侯謚武勇毛公忠傳》記載，毛忠先世蜀人，曾祖遷徒雍州武威（今屬甘肅），祖父刺國率眾歸附明朝，隸籍蘭州，洪武九年（1376年）戰(zhàn)死。父親寶曾任總里；永樂十一年（1413），平定沙州（今甘肅敦煌）叛亂；永樂十二年（1414），隨明成祖北征，授昭信校尉、永昌百戶，贈(zèng)右軍都督僉事。

毛忠臂力過人，善于騎射。二十歲時(shí)，代父領(lǐng)兵進(jìn)征寧夏至賀蘭山，生擒番王也先士于。

永樂二十二年（1424），隨從明成祖北征至半壁山荷賚，回衛(wèi)甘州（今甘肅張掖）。

宣德五年（1430年），毛忠征討曲先叛寇散即思，追至恰思，擒斬鎖南朵兒只等，升任武毅將軍、永昌副千戶。

宣德八年（1433年），毛忠征討亦不剌山，擒獲偽少師昝卜至伯忽、偽知院乞察歹，升任武節(jié)將軍、永昌正千戶。

宣德九年（1434年），毛忠出兵哨哈喇脫歡山，擒首領(lǐng)完者帖木兒等，升任宣武將軍、永昌衛(wèi)指揮僉事。

宣德十年（1435年）八月，策應(yīng)鎮(zhèn)番等處。九月，在涼州（今甘肅武威）破阿臺(tái)于三岔河，生擒偽千戶土?xí)N。十一月，征討黑山寇，擒獲賜朵兒別臺(tái)，升任指揮同知。

正統(tǒng)二年（1437年），升任甘州右衛(wèi)操備。

正統(tǒng)三年（1438年），毛忠隨從都督蔣貴征討朵兒只伯，追至兀魯乃，為首沖鋒，以七騎破陣奇功，升為昭毅將軍、陜西行都司都指揮僉事，賜銀碗、文綺。

正統(tǒng)七年（1442年），繕修沙州城堡，深得邊民信賴。正統(tǒng)九年（1444年），巡視北天、蒼毛目等處。

正統(tǒng)十年（1445年），毛忠以守邊之勞，進(jìn)升為都指揮同知，并得到皇上賜姓。

正統(tǒng)十一年（1446年），毛忠隨從總兵官任禮收捕沙洲衛(wèi)都督喃哥的部落，將他們遷到塞內(nèi)，毛忠進(jìn)升為都指揮使。

正統(tǒng)十三年（1448年），毛忠率兵到罕東，生擒喃哥的弟弟偽祁王鎖南奔和他的部眾，他被升為右軍都督府僉事，這時(shí)才得賜名為忠。

正統(tǒng)十四年（1449年），哨接參將劉震軍馬至半截墩，遇敵奪獲被虜人畜甚眾，升任右參將，協(xié)助守甘肅。

景泰元年（1450年）二月，領(lǐng)兵繕修高臺(tái)城堡。毛忠讓其子毛佺入京奏事，毛佺授百戶，回諭父子務(wù)必同心協(xié)力、盡忠報(bào)國。

當(dāng)初毛忠從征沙漠時(shí)，曾擒獲番僧加失領(lǐng)真獻(xiàn)給朝廷，明英宗赦免了他而不誅殺，后來加失領(lǐng)逃到瓦剌，為也先所用，恨毛忠，想陷害他，便宣傳說毛忠與也先交通。

禮部侍郎李實(shí)出使漠北，回來后說毛忠多次派使者交通瓦剌。詔令把他抓到京師。毛忠到達(dá)后，兵部審判了他的罪行，請(qǐng)求處以大辟之刑。明景帝朱祁鈺不許。兵部請(qǐng)將他貶官，發(fā)往福建立功。皇上于是遣他到福建，但他的官階照舊，令甘肅守臣將他的家屬遷到京師。居閩七年。

明英宗在塞外卻知道此事，所以他復(fù)辟后，立即把毛忠召回。而毛忠在福建也屢有斬首之功，于是升他為都督同知，充任左副總兵，協(xié)同總兵、西寧侯未誠鎮(zhèn)守甘肅。接見他時(shí)，對(duì)他安慰備至，賜給玉帶、織金蟒衣。

天順二年（1458年），賜明甲、鳳翅盔、繡春刀。賊寇大部隊(duì)入侵甘肅，巡撫芮釗上奏彈劾諸將領(lǐng)誤事之罪。部里的意見認(rèn)為毛忠功足以贖罪，對(duì)他置而不問。

天順三年（1459年），毛忠以在鎮(zhèn)番破賊之功，進(jìn)升為左都督。

天順五年（1461年），孛來以數(shù)萬騎兵分別搶掠西寧、莊浪、甘肅等道，進(jìn)入涼州。毛忠鏖戰(zhàn)一晝夜，矢盡力疲，而敵人來得更多，軍中將士都失色。毛忠意志更堅(jiān)，他安撫將士，又殊死搏斗。賊寇見終不可勝，而官軍援軍也到了，便撤兵而去，毛忠竟得全師而還。

天順七年（1463年），永昌、涼州、莊浪塞外各番人多次制造邊患，毛忠與總兵官衛(wèi)穎分頭討伐。毛忠先擊破了巴哇等大族。昝咂、馬吉思等族，別的將領(lǐng)攻不下的，毛忠又將其擊破。論功時(shí)，毛忠只得增加祿米一百石，而衛(wèi)穎卻得世襲誥券，毛忠向朝廷提出意見，遂得封為伏羌伯。

成化四年（1468年），固原賊人滿四占據(jù)石城造反。詔令毛忠移師討伐，與總督項(xiàng)忠等人夾攻賊人巢穴。毛忠由木頭溝直抵炮架山下，多有斬殺和俘獲。賊人稍稍退卻，毛忠親冒矢石連奪山北、山西兩峰。而項(xiàng)忠等軍也攻克了山的東峰，進(jìn)到石城的東、西二門。賊人處境非常窘迫，相對(duì)號(hào)哭。突然起了濃霧，別的哨點(diǎn)起煙火報(bào)警，牽制了毛忠的部隊(duì)，賊人于是并力攻擊毛忠。毛忠力戰(zhàn)不已，被流矢射中而死，終年七十五歲。從子毛海、孫子毛鎧前來相救，也戰(zhàn)死。

張廷玉：忠為將嚴(yán)紀(jì)律，善撫士。

祖父：拜都，從征哈密時(shí)，戰(zhàn)死。

父：名寶，官至永昌百戶。

長子：毛佺，曾任百戶，天順二年（1458年）卒。

次子：毛儆，曾任百戶

兒子：毛海，固原之戰(zhàn)時(shí)與毛忠一起戰(zhàn)死。

孫子：毛鎧，固原之戰(zhàn)時(shí)與毛忠一起戰(zhàn)死；毛銳，先后鎮(zhèn)守湖廣、兩廣等地，官至太子太傅，多有戰(zhàn)功。

后代：毛江、毛漢、毛桓、毛承祚。

《明史·卷一百五十六·列傳第四十四》