恰逢天下擾亂，蔡茂素來與竇融友善，因而避難到竇融處，竇融想以他為張掖太守，蔡茂固辭不就職；每次的餉給，取足口糧而已。后來與竇融都被征召，再拜議郎，又遷廣漢太守，有良好政績。當(dāng)時(shí)陰氏賓客在郡界多犯官禁，蔡茂每次審理糾紛案件，無所回避。恰逢洛陽令董宣舉糾湖陽公主，光武帝開始發(fā)怒逮捕了董宣，后來赦免了。蔡茂喜董宣剛正，想讓朝廷禁止制約貴戚的非法行為，就上書說：“臣聞興化致教，必由進(jìn)善開始；康國寧人，最重要的是處理惡人。陛下圣德隆興，再承大命，即位以來，四海晏然。應(yīng)當(dāng)早起遲睡，該休息時(shí)也不休息。然而近來貴戚妃后之家，多次倚仗恩勢，干犯吏禁，殺了人不處死刑，傷了人不予論處。臣恐法律章程棄而不用，刑戮廢而不舉。最近湖陽公主奴仆在西市殺了人，而與公主共乘馬車，出入宮闈，逃罪多日，冤魂不報(bào)。洛陽令董宣，按正道辦案不顧權(quán)貴，向公主討伐殺人犯。陛下不先調(diào)查，而欲加鞭笞。當(dāng)董宣受怒于陛下時(shí)，京師為之側(cè)耳；等到陛下赦宥了他，天下人都拭目以望�，F(xiàn)在外戚驕逸，賓客泛濫，應(yīng)命令有司案理奸罪，使公正之吏永遠(yuǎn)得到信用，以抑制遠(yuǎn)近非法之行。”光武帝采納了。

建武二十年（44年），代替戴涉擔(dān)任司徒，在職清明儉樸毫無懈怠。建武二十三年五月初八日（47年6月19日），在職位上去世，時(shí)年七十二歲。賜東園梓棺，喪金贈(zèng)賜很厚。

蔡茂最初在廣漢時(shí)，一次做夢坐在一個(gè)大殿里，殿上最高出有三個(gè)禾穗，蔡茂跳起來取到了中間的一個(gè)禾穗，后來卻丟失了它。蔡茂向主簿郭賀咨詢這個(gè)夢，郭賀慶祝他，說，大殿象征著宮府，最高處有禾穗象征著大官，取了中間的象征得到中臺(tái)之官位，“禾”加“失”是“秩”字，表示要得官。后來過了一旬果然得到朝廷征用，于是蔡茂讓郭賀做了他的掾吏�！堵暵蓡⒚伞罚ㄜ嚾f育）·十二·文：蔡惠對劉蕡。

《后漢書·卷二十六·伏侯宋蔡馮趙牟韋列傳第十六》