弗朗切斯科是兩西西里國王費(fèi)迪南多二世與第一任妻子薩伏依的瑪麗亞·克里斯蒂娜公主唯一的孩子，1836年1月16日生于首都那不勒斯。他一出生就成為兩西西里王國的王儲(chǔ)。他出生后半個(gè)月，母親去世。一歲時(shí)父親娶奧地利女大公瑪麗亞·特蕾莎·伊莎貝拉為第二任妻子。
弗朗切斯科的教育倍受忽視，他接受了嚴(yán)格的道德和宗教教育，缺乏必要的政治和軍事教育。他是一個(gè)溫和、善良且軟弱的人，十分懼怕他的繼母瑪麗亞·特蕾莎·伊莎貝拉王后，凡事都受其影響。教士、弄臣和宮廷的反對(duì)勢(shì)力也對(duì)他有著很大的影響。

1859年3月22日，弗朗切斯科二世23歲時(shí)，費(fèi)迪南多二世去世。弗朗切斯科繼承王位成為兩西西里國王弗朗切斯科二世。弗朗切斯科二世進(jìn)行了一系列的改革：下放更多的自主權(quán)給地方、發(fā)布大赦、減稅和降低關(guān)稅。
弗朗切斯科二世于同年6月7日任命鎮(zhèn)壓西西里獨(dú)立革命的卡洛·費(fèi)朗杰里為首相。費(fèi)朗杰里意識(shí)到法-撒同盟在倫巴第戰(zhàn)勝奧地利的重要性，建議國王與撒丁王國結(jié)盟。
同日，國王的瑞士禁衛(wèi)軍發(fā)生嘩變，嘩變者很快被就地槍決。事后，國王最堅(jiān)固的保衛(wèi)者瑞士禁衛(wèi)軍團(tuán)被解散。
撒丁王國首相加富爾伯爵卡米洛·奔索提出撒丁王國與兩西西里王國瓜分教宗國的建議，弗朗切斯科二世拒絕了這個(gè)建議，因?yàn)樗�認(rèn)為這樣做會(huì)使他成為異端。費(fèi)朗杰里強(qiáng)烈主張立憲，他認(rèn)為這是這是拯救波旁王朝唯一的辦法。由于國王拒絕立憲，費(fèi)朗杰里于1860年3月14日辭職。
與此同時(shí)，卡拉布里亞和西西里的革命黨人密謀推翻波旁王朝；朱塞佩·加里波第的“千人團(tuán)”也準(zhǔn)備遠(yuǎn)征南意大利。1860年5月，加里波第帶領(lǐng)“千人團(tuán)”在馬爾薩拉登陸，輕易地征服了西西里島。
此時(shí)，弗朗切斯科二世準(zhǔn)備頒布憲法獲取最后的支持，帶來的結(jié)果只是那不勒斯的混亂和幾位內(nèi)閣部長被解職。而加里波第已跨過墨西拿海峽繼續(xù)向北進(jìn)軍，他所經(jīng)之處都把他當(dāng)作解放者。

在兩西西里內(nèi)政部長利沃里奧·羅馬諾的建議下，弗朗切斯科二世與夫人于1860年9月6日離開那不勒斯，來到加埃塔避難。次日，加里波第攻克那不勒斯市，得到了市民的熱烈歡迎，并建立了臨時(shí)政府。
在9月底的沃爾圖諾戰(zhàn)役中，焦蘇埃·里圖奇率領(lǐng)的那不勒斯王家軍隊(duì)被加里波第的“千人團(tuán)”擊潰。10月初，卡普阿被撒丁王國軍隊(duì)占領(lǐng)。此時(shí)兩西西里王國只剩下墨西拿、加埃塔和奇維泰拉·德爾·特隆托還在其控制下。1860年末，加里波第攻下墨西拿。1860年11月6日，撒丁王國派出恩里克·恰爾蒂尼將軍開始圍攻加埃塔。
圍攻期間，加埃塔流行斑疹傷寒。12月初，加富爾伯爵建議弗朗切斯科二世離開加埃塔并�；穑�被弗朗切斯科二世拒絕了。次年1月，撒丁軍隊(duì)開始封鎖加埃塔附近海域。加埃塔衛(wèi)生環(huán)境極差，食物嚴(yán)重短缺。
2月5日，撒丁軍隊(duì)的一枚榴彈引爆了加埃塔的一個(gè)軍火庫。加埃塔四分之一被毀，士兵和居民大量傷亡。雙方當(dāng)晚簽定了停火協(xié)議，次日搶救傷者。
重燃戰(zhàn)火后的撒丁軍隊(duì)更加迅猛，加埃塔的軍隊(duì)和居民開始絕望。2月10日，在圍攻中一直保持冷靜和鎮(zhèn)定的瑪麗·索菲王后收到一封來自法國王后歐仁妮·德·蒙提霍的信，信中說道抵抗這么久足以維持王室的榮譽(yù)。弗朗切斯科二世決定投降。2月13日，投降正式生效。
3月20日，奇維泰拉·德爾·特隆托投降，國祚731年的西西里王國滅亡。3天之前，撒丁國王維托里奧·埃馬努埃萊二世稱意大利國王。

被廢黜王位弗朗切斯科二世與夫人流亡教宗國首都羅馬，教宗庇護(hù)九世讓其居住在奎里納萊宮，后移居法爾內(nèi)塞宮。1870年，意大利軍隊(duì)入侵羅馬，弗朗切斯科二世與夫人被迫流亡奧地利、巴伐利亞和法國。
1894年12月27日，弗朗切斯科二世在奧地利南蒂羅爾的阿爾科去世，終年58歲。弗朗切斯科二世性格軟弱，猶豫不定，短暫的統(tǒng)治期間充滿了屠殺和迫害，但并不能把他當(dāng)作一個(gè)暴君。尤其是王國被滅亡前所表現(xiàn)出的勇氣和尊嚴(yán)，值得同情與尊敬。弗朗切斯科二世沒有后嗣，其異母弟卡塞塔伯爵阿方索在其去世后成為波旁-兩西西里王室家族族長。

1859年1月18日，弗朗切斯科二世與巴伐利亞的馬克西米利安·約瑟夫公爵與夫人巴伐利亞的盧德維卡·威廉明妮公主的第三女瑪麗·索菲·艾米麗（Marie Sophie Amalie，1841年10月5日-1925年1月19日）結(jié)婚。二人長期沒有子女，1862年瑪麗·索菲生下一個(gè)私生女，父親是比利時(shí)貴族阿爾芒·德·拉維斯。直到婚姻的第十一年，1869年12月24日，二人有了第一個(gè)婚生子女：瑪麗亞·克里斯蒂娜·皮婭·安娜·伊莎貝拉·娜塔莉婭·埃利薩（Maria Cristina Pia Anna Isabella Natalia Elisa，1869年12月24日-1870年3月28日），出生三個(gè)月便去世了。夫婦二人沒有再生育子女。